高血壓病患者白介素6與心腦血管梗死事件及中醫(yī)證候的關(guān)聯(lián)性研究1）

吳愛(ài)明，張冬梅，翟建英，婁利霞，趙明鏡，高永紅，聶 波，王碩仁

高血壓病患者是發(fā)生心腦血管梗死事件的高危人群。評(píng)估高血壓病患者并發(fā)心腦血管梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥，降低致死、致殘率具有重要意義。在中醫(yī)方面，中醫(yī)證候與心腦血管梗死事件的發(fā)生存在一定相關(guān)性［1］。在病理上，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致高血壓動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、破裂和血栓形成的關(guān)鍵因素之一，多種炎癥因子參與其中。白介素6（IL－6）是一種炎性細(xì)胞因子，主要參與機(jī)體細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)。有報(bào)道證 實(shí)，IL－6 與 心 腦 血 管 疾 病 以 及 中 醫(yī) 證 候 之 間 密 切 相 關(guān)［2，3］。本研究檢測(cè)226例原發(fā)性高血壓病患者血清IL－6的濃度，分析其與心腦血管梗死事件及中醫(yī)證候之間的關(guān)聯(lián)，旨在探討IL－6對(duì)評(píng)估高血壓病患者并發(fā)心腦血管梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)和輔助中醫(yī)辨證的參考意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 226例原發(fā)性高血壓病例均為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院收治的患者，男性123例，女性103例，男女比例為1.19∶1；年齡62.41歲±11.18歲；高血壓病程9.87年±9.17年。并發(fā)心腦血管梗死事件78例，未發(fā)生心腦血管梗死事件148例。

1.2 診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性高血壓病診斷符合2005年中國(guó)高血壓防治指南（修訂版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，心腦血管梗死事件的診斷參考全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［5］和中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性心肌梗死診斷和治療指南［6］中腦梗死和心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)血瘀證辨證參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)活血化瘀專業(yè)委員會(huì)1986年11月修訂的血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)［7］；虛證辨證參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)虛證和老年病專業(yè)委員會(huì)1986年5月修訂的虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)［8］；風(fēng)證、痰證和熱證的辨證參考1988年衛(wèi)生部藥政局高血壓中醫(yī)診斷的辨證分型［9］和1994年發(fā)布的中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·眩暈［10］中的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 符合原發(fā)性高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)納入本研究，排除繼發(fā)性高血壓病、嚴(yán)重肝腎功能不全和造血系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病、急性創(chuàng)傷和手術(shù)以及孕期和哺乳期婦女。

1.4 方法

1.4.1 臨床資料收集 使用統(tǒng)一調(diào)查表采集患者臨床資料和中醫(yī)四診信息，由具有高級(jí)職稱的醫(yī)師參照診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疾病診斷和中醫(yī)辨證。

1.4.2 變量賦值和數(shù)據(jù)管理 當(dāng)某中醫(yī)證候的診斷成立時(shí)賦值為1，不成立賦值為0；有心腦血管梗死事件賦值為1，無(wú)心腦血管梗死事件賦值為0；定義性別女為0，男為1。由專人錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，使用Excel 2003軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)管理。

1.4.3 IL－6檢測(cè) 空腹靜脈采血4mL，離心分離血清。IL－6檢測(cè) 采 用 酶 聯(lián) 免 疫 吸 附 法（ELISA），IL－6 ELISA 試 劑 盒 為R＆D Systems公司產(chǎn)品，檢測(cè)結(jié)果上限為100pg／mL，檢測(cè)儀器為奧地利CliniBio 128c酶標(biāo)儀。

1.4.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間樣本率比較采用卡方檢驗(yàn)。多變量相關(guān)分析采用Spearman 相關(guān)分析及偏相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 無(wú)事件和有事件亞組間臨床情況 根據(jù)患者是否并發(fā)心腦血管梗死事件，將患者分為無(wú)事件和有事件兩個(gè)亞組。與無(wú)事件組比較，有事件組男性比例偏多，年齡偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。詳見(jiàn)表1。

表1 無(wú)事件和有事件亞組間臨床情況

2.2 血清IL－6濃度與高血壓并發(fā)心腦血管梗死事件的偏相關(guān)分析 無(wú)控制變量的Pearson 相關(guān)分析顯示，性別、年齡和血清IL－6濃度均與高血壓并發(fā)心腦血管梗死事件呈顯著正相關(guān)；當(dāng)控制性別和年齡因素后血清IL－6濃度仍然與并發(fā)心腦血管梗死事件呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）。詳見(jiàn)表2。

表2 血清IL－6濃度與高血壓并發(fā)心腦血管梗死事件的偏相關(guān)分析

2.3 不同中醫(yī)證候亞組間血清IL－6濃度比較 根據(jù)患者中醫(yī)辨證情況，按風(fēng)、熱、痰、瘀、虛5個(gè)基本證候是否成立劃分亞組，分別比較血清IL－6濃度的差異。血清IL－6濃度數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，痰證成立組的血清IL－6濃度顯著高于痰證不成立組（P ＜0.01）。詳見(jiàn)表3。

表3 不同中醫(yī)證候亞組間血清IL－6濃度比較［中位數(shù)（四分位數(shù)間距）］ pg／mL

2.4 血清IL－6 濃度與中醫(yī)證候的相關(guān)分析 經(jīng)Spearman相關(guān)分析，血清IL－6濃度與痰證之間存在正相關(guān)關(guān)系（r＝0.371，P＜0.01）。詳見(jiàn)表4。

表4 血清IL－6濃度與中醫(yī)證候的相關(guān)分析

3 討 論

高血壓病是危害人類健康的高發(fā)病。中國(guó)成年人中高血壓患病率高達(dá)33.5%，估計(jì)患病人數(shù)達(dá)3.3億人，約有45萬(wàn)人死于高血壓，直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)超過(guò)660億元，占我國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用的3.4%［11］。由于高血壓患病率居高不下，心肌梗死和腦梗死的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高趨勢(shì)，防控形勢(shì)不容樂(lè)觀［12，13］。加強(qiáng)高血壓病的二級(jí)預(yù)防符合從“治療疾病”向“預(yù)防疾病”轉(zhuǎn)變的醫(yī)療重心前移戰(zhàn)略。并且與中醫(yī)“治未病”的理念不謀而合。《素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》中記載：“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也。夫病已成而后藥之，亂已成而后治之，譬猶渴而穿井，斗而鑄錐，不亦晚乎”?！爸挝床　奔劝ā拔床∠确馈保舶ā凹炔》雷儭?。高血壓病的二級(jí)預(yù)防符合中醫(yī)“既病防變”的思想。

高血壓病患者發(fā)生心腦血管梗死事件的病理機(jī)制與長(zhǎng)期血壓增高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展密不可分。高血壓導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變，并在炎癥因子參與下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，脂質(zhì)浸潤(rùn)，泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)一步刺激平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、破裂、出血，最終誘發(fā)心腦血管梗死事件。多種炎癥因子參與了這一病理過(guò)程，特別是IL－6在斑塊炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的作用。IL－6由184個(gè)氨基酸組成，分子量為（21～26）kD，主要由單核／巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞分泌產(chǎn)生。IL－6作為一種炎癥因子，具有多種生物學(xué)效應(yīng)［2，14］，IL－6參與血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，可增加低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，刺激巨噬細(xì)胞攝取LDL，加速動(dòng)脈粥樣硬化。此外，IL－6還能刺激其他炎癥因子的產(chǎn)生，加劇血管炎癥反應(yīng)。IL－6能刺激巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白1，促進(jìn)單核細(xì)胞趨化和黏附。IL－6還可作用于肝臟和下丘腦，促進(jìn)C 反應(yīng)蛋白和纖維蛋白原合成，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展。IL－6能通過(guò)刺激單核細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶，使纖維帽變薄，降低斑塊的穩(wěn)定性。IL－6是高血壓動(dòng)脈粥樣硬化形成、發(fā)展、失穩(wěn)、破裂直至血栓形成的重要危險(xiǎn)因素之一。

本研究結(jié)果顯示，高血壓病患者的性別、年齡和血清IL－6濃度均與并發(fā)心腦血管梗死事件顯著相關(guān)，當(dāng)控制性別和年齡因素后血清IL－6濃度仍然與并發(fā)心腦血管梗死事件呈顯著正相關(guān)。提示除性別和年齡這兩個(gè)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外，IL－6濃度的變化也與高血壓患者的病情進(jìn)展密切相關(guān)。中醫(yī)證候方面，痰證患者的血清IL－6濃度顯著高于非痰證患者，血清IL－6濃度與痰證的出現(xiàn)呈正相關(guān)。中醫(yī)的“痰”既是病理性代謝產(chǎn)物，又是新的致病因素。IL－6可能是與痰證密切相關(guān)的生物標(biāo)記物之一。IL－6除有助于評(píng)估高血壓病患者并發(fā)心腦血管梗死事件的風(fēng)險(xiǎn)外，對(duì)輔助痰證的辨證也具有一定參考價(jià)值。

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