全肺灌洗配合巨噬細胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥1例

張立

四川大學華西醫(yī)院中西醫(yī)結合科，成都 610041

全肺灌洗配合巨噬細胞集落刺激因子治療肺泡蛋白沉著癥1例

張立

四川大學華西醫(yī)院中西醫(yī)結合科，成都 610041

肺泡蛋白沉著癥(PAP)是一種臨床少見的間質性肺疾病，由于支氣管或肺泡表面大量富磷脂蛋白樣物質沉積所致，常出現(xiàn)漸進性呼吸困難，伴干咳無痰或少量白色黏痰、乏力、體重減輕、低熱等癥狀，可通過過碘酸雪夫染色及經(jīng)胸腔鏡或支氣管肺活檢獲取肺組織以明確診斷。全肺肺泡灌洗被認為是有效且安全的治療方法，而近年來，重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子替代治療的使用，更有利于PAP的治療。

肺泡蛋白沉著癥;全肺灌洗術;重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子

肺泡蛋白沉著癥(pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一種彌漫性間質性肺疾病，其特征是肺泡以及呼吸性細支氣管內沉積大量富磷脂蛋白樣物質。胸部CT常出現(xiàn)磨玻璃影，呈“鋪路石樣”改變，容易因誤診或漏診而耽誤治療。隨著纖維支氣管鏡等醫(yī)學技術地發(fā)展，對于PAP的診斷則更加可靠，目前可通過支氣管肺泡灌洗對灌洗液行碘酸雪夫(periadic acid-Schiff，PAS)染色進行診斷。治療方面，既往有部分學者使用胰蛋白酶霧化吸入，也有使用糖皮質激素治療，但效果都不佳，反而產生了發(fā)熱、胸痛、支氣管痙攣、加重感染等不良反應。近年來，全肺灌洗術及重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的應用越來越受到重視。本研究采用全肺灌洗術配合GM-CSF治療PAP 1例，報道如下。

1 病例資料

患者男性，40歲，于2個月前在散步后出現(xiàn)氣促、心累，伴咳嗽，咯少量白色黏痰，難咯出，無發(fā)熱、胸痛、咯血等不適。在當?shù)蒯t(yī)院完善胸片及胸部CT等檢查后，考慮為PAP，先后行支氣管肺泡灌洗治療9次，灌洗量250～500ml/次，自訴灌洗后液體為乳黃色。經(jīng)上述治療后，患者癥狀無明顯好轉，遂于2014年3月19日至我院就診。查體:體溫36.5℃，口唇稍發(fā)紺，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；血氣分析:酸堿度7.443，氧分壓74.2 mmHg，二氧化碳分壓38.5 mmHg；血常規(guī):白細胞計數(shù)15.32×109/L，中性分葉核粒細胞百分率58%；痰涂片及培養(yǎng)未見異常；胸部高分辨CT示雙肺紋理增多、紊亂，交織成網(wǎng)格狀及蜂窩狀影，并伴有磨玻璃樣改變及小片狀致密影，且雙肺透光度稍加大；肺功能檢查示存在中度限制性通氣功能障礙，小氣道氣流稍受限，彌散功能重度降低。入院后分別在全麻下行2次肺部灌洗，第1次為右肺通氣，左肺共灌入37℃生理鹽水12 000ml，在高頻振動器輔助下吸出灌洗液為乳白色黏稠狀液體，混有絮狀物及沉淀。術后轉重癥監(jiān)護室進行監(jiān)護，1周后行第2次灌洗，左肺通氣，右肺灌洗，肺泡灌洗液可見PAS及奧新藍染色(Alcian blue，AB)，均為陽性的蛋白樣物。行2次肺泡灌洗后，給予GM-CSF(海南通用同盟藥業(yè)有限公司生產，國藥準字S10980071)霧化吸入，0.225mg/次，2次/d，共隨訪半年至病情穩(wěn)定。2014年7月17日復查胸部CT，提示雙肺磨玻璃影與術前對比明顯減少(圖1、圖2)。

圖1 患者術前胸部CT

圖2 患者術后4個月胸部CT

2 討論

PAP是一種原因不明的少見疾病，最早由Rosen［1］于1958年報道，其發(fā)病可見于新生兒到80歲老年人，20～50歲多見，發(fā)病年齡平均為39歲，且男性多于女性，男女比例約為2.65:1.0。據(jù)估計，每年發(fā)病率為0.36～3.7/100萬［2］。PAP是由于肺泡內大量磷脂蛋白樣物質沉積導致肺泡巨噬細胞的蛋白清除下降，其發(fā)病機制是肺泡表面活性物質清除障礙、肺泡巨噬細胞功能缺陷［3］，GM-CSF及其受體異常，導致吸入物異常損傷，常分為先天性、繼發(fā)性及原發(fā)性3類。先天性PAP常見于嬰幼兒；特發(fā)性PAP也劃定為自身免疫性疾?。?］，臨床主要以雙肺肺泡及細支氣管腔內沉積大量富磷脂蛋白物質沉積為特征，單側者較少見，常見咳嗽，多為干咳少痰，或伴胸悶、胸痛、乏力、體重下降，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭或合并感染；胸部CT常呈“地圖樣分布”“鋪路石樣表現(xiàn)”、肺水腫樣、支氣管充氣相等，均為富磷脂蛋白樣物質不均勻沉積所致。既往學者通過回顧性分析24例病理確診為PAP的患者的CT和病理表現(xiàn)，最后總結出該病常引起邊緣清楚的磨玻璃影，具有特異性，和其他肺部疾病引起的病變不同［5］。PAP的確診除了臨床癥狀及影像學外，最重要的是經(jīng)胸腔鏡或支氣管肺活檢獲取肺組織及肺泡灌洗液行PAS染色。肺泡灌洗液常為乳白色液體、靜置后分層、PAS染色陽性即可確診。對于PAP的治療，既往采用溶解黏液的氣霧劑或口服碘化鉀治療，或使用胰蛋白酶霧化吸入，經(jīng)治療后部分患者癥狀會有所改善，但效果均不理想，同時也會產生發(fā)熱、支氣管炎、胸痛等不良反應，已逐漸被放棄使用。

目前對于PAP暫無特效藥物治療，而肺泡灌洗是相對有效的治療方法，對于是使用分段肺泡灌洗(segmental bronchoalvolar lavage,SBL)還是全肺灌洗(whole lung lavage，WLL)，尚無統(tǒng)一要求。金志賢等［6］采用SBL治療7例PAP患者，同時采用WLL治療9例PAP患者，結果WLL治療組的灌洗液入量、回收率顯著高于SBL治療組，且術后1個月后的肺功能、呼吸困難評分、6 min步行試驗、胸部薄層CT病灶吸收等方面均優(yōu)于SBL治療組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，說明WLL較SBL的治療效果好，更值得臨床廣泛應用。盡管分段灌洗的價格對比全肺灌洗更便宜，但需要重復多次進行，且不能夠全面地對所有肺泡進行灌洗，部位相對局限，所以有條件的醫(yī)院仍建議盡可能采用全肺肺泡灌洗，治療選擇上是同時全麻雙肺灌洗還是全麻分側灌洗，則視患者的身體情況、耐受程度、經(jīng)濟情況而定。本例患者在當?shù)蒯t(yī)院是先使用纖支鏡行支氣管肺泡灌洗9次，盡管每次均可灌洗出部分內容物，但灌洗量較小，灌洗次數(shù)雖多，但效果差，因此在我院則選擇大容量全肺分側灌洗，以清洗肺泡或細支氣管內的蛋白樣沉積物，從而改善肺的通氣功能。王偉等［7］分析了21例PAP，均采用大容量全肺灌洗治療，其中18例的肺部陰影吸收良好，3例合并肺纖維化的患者吸收效果不顯著，推測可能是肺間質纖維化導致灌洗液對肺泡內物質的沖洗及交換有一定程度的削弱。亦有學者通過高頻振蕩器輔助下行全肺灌洗治療5例PAP，治療后的肺功能指標(如時間肺活量、第1秒用力呼氣量等)均有顯著提高，血氣分析相關指標同樣有所改善［8］。高頻振蕩器在治療中起到很大作用，通過振動能夠促進灌洗液充分與肺泡表面接觸，振動過后更有利于灌洗液的順利排出，防止灌洗液引流不暢而導致肺水腫或肺部感染。

近年來，GM-CSF治療越來越受到重視，并取得較好治療效果，逐漸有較多的個案報道。GM-CSF是一種具有多項潛能的細胞因子，能促進免疫應答、調節(jié)免疫，還能有效治療GM-CSF缺乏或受體不足的PAP，其治療總有效率為43%［9］。對確定由GM-CSF基因表達缺陷或不足引起的PAP，有學者建議可給予GMCSF 8 mg/(kg·d)，療程3個月左右［10］。Papiris等［11］采用GM-SCF治療6例PAP患者(5例女性)14～65個月，劑量250 ug/次，1次/d，連續(xù)4d，后休息4d，如此循環(huán)治療，并定期檢測造血功能、血細胞計數(shù)、CD34+細胞、粒細胞-巨噬細胞集落束等，最終表明在(25.6±10)個月后效果明顯，并認為長期吸入GM-SCF對自身免疫性PAP是安全有效的。臨床上，GM-CSF常見不良反應為注射部位紅腫、肌肉酸痛、頭痛、流感樣改變等，嚴重者可發(fā)生變態(tài)反應或心率衰竭，同時價格相對昂貴［12］，所以出現(xiàn)上述不良反應時在臨床隨訪中應引起重視。

最近，對于PAP的診斷有了新進展，Arai等［13］采用全肺灌洗術及GM-CSF治療PAP，通過測定患者的血清細胞角蛋白19的可溶性片段的含量(cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1)，結果顯示血清CYFRA 21-1的下限值是3.80 ng/ml，證明了CYFRA 21-1是診斷PAP的敏感且有效的血清標志物，同時通過預測CYFRA 21-1的水平高低可以預測吸入GM-CSF的效果。臨床上血清CYFRA 21-1與非小細胞肺癌、原發(fā)性肝癌、甲狀腺乳頭狀癌、膀胱癌、食管癌及鼻咽癌的診斷相關性較大，有學者在治療PAP的過程中也發(fā)現(xiàn)癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶升高，同時IgE上升，因此，測定血清CYFRA 21-1水平也有利于PAP的診斷［14］。

此外，對于PAP的治療方法還有基因治療、骨髓移植(bonemarrow transplantation，BMT)、造血干細胞治療等治療手段［15］。Takuji等［16］在小鼠體內模型模擬遺傳性 PAP，進行肺巨噬細胞移植(pulmonary macrophages transplantation，PMT)，認為細胞基因治療對遺傳性PAP患者有益處。既往有學者建議采用BMT治療，但同時會產生骨髓抑制，或是利用放療或化療破壞現(xiàn)有的骨髓，這樣對人類的骨髓生長則弊大于利。目前對于上述治療方法仍缺乏大量的臨床試驗研究，還需更多的臨床資料加予驗證療效。

綜上所述，PAP在臨床上少見，極容易誤診，需要PAS染色及經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢以明確診斷，同時可依靠CYFRA 21-1、癌胚抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、IgE等指標輔助診斷，臨床上常采用全肺灌洗術治療及GM-CSF吸入治療，其中全肺灌洗術效果優(yōu)于分段灌洗，而骨髓移植、基因治療、造血干細胞等治療尚未全面推廣，需要更多的臨床試驗支持。

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Tream tment of pulmonary alveolar proteinosis with whole lung lavage and granulocytemacrophage colony stimulating factor in 1 case

ZHANG Li
Department of Integarted Chinese and Western Medicine,West China Hospital，Sichuan University,Chengdu 610041, China

Pulmonary alveolar proteinosis(PAP)is a rare clinical interstitial lung disease characterized by the build-up of lipoprotein material on the surface of bronchal or alveoli.The disease often causes progressive dyspnea,dry cough without sputum or with a small amount of white sticky phlegm,fatigue,weight loss,low-grade fever and other symptoms. The diagnosis can be confirmed through periodic acid-Schiff stain and transbronchial lung biopsy.Whole lung lavages is considered as themost effective and safe.In recent years,the use of granulocytemacrophage colony stimulating factor is more conducive to the treatment of PAP.

Pulmonary alveolar proteinosis;Whole lung lavage;Granulocytemacrophage colony stimulating factor

R563

A

1674-4721(2015)09(c)-0165-03

2015-04-07 本文編輯:李秋愿)