妊娠晚期應用替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染療效和安全性的系統(tǒng)評價*

陳君，孫曉風，鄧澤潤，張躍新，周瑩麗，劉浩

妊娠晚期應用替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內(nèi)感染療效和安全性的系統(tǒng)評價*

陳君，孫曉風，鄧澤潤，張躍新，周瑩麗，劉浩

目的探討在妊娠晚期應用替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床療效和安全性。方法應用計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、ISI web of knowledge、EMbase、Cochrane Library、BIOSIS Previews等數(shù)據(jù)庫，截止日期為2013年9月。參照納入和排除標準進行文獻篩選，采用RevMan5.1軟件進行Meta分析。結果納入文獻11篇，共1241例孕婦，其中應用替比夫定602例，對照組639例；Meta分析結果顯示，隨訪6～12月齡嬰兒，替比夫定組HBsAg和HBV DNA陽性率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.15，95%CI（0.08，0.28），P＜0.00001；RR=0.12，95%CI（0.05，0.32），P＜0.0001]；替比夫定組孕婦分娩前HBV DNA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.86，95%CI（-4.55，-3.16），P＜0.00001]；替比夫定組肌酸激酶升高率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.86，95%CI（-4.55，-3.16），P＜0.00001]，應用替比夫定孕婦所產(chǎn)新生兒無畸形等并發(fā)癥發(fā)生。結論替比夫定能阻斷HBV宮內(nèi)感染，其應用安全、有效。

乙型肝炎；替比夫定；宮內(nèi)感染；孕婦；Meta分析

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）引起的慢性肝炎，我國為高發(fā)區(qū)[1]。約40%～50%HBV感染者由母嬰傳播引起，所以阻斷HBV母嬰傳播是預防HBV傳播的關鍵[2，3]。盡管采用乙型肝炎免疫球蛋白（Hepatitis B immune globulin，HBIG）和乙肝疫苗（Hepatitis B vacine，HBVac）

聯(lián)合免疫方法可阻斷HBV母嬰傳播，但失敗率仍達10 %～15 %[4]。失敗的主要原因是宮內(nèi)感染。研究發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA水平是宮內(nèi)感染的獨立危險因素，宮內(nèi)感染率與孕婦HBV DNA水平呈正相關[5]。因此，降低孕期HBV DNA水平可有效降低母嬰傳播率。歐洲肝病學會指南肯定了替比夫定等核苷（酸）類藥物在妊娠期應用的安全性，我國指南亦有此共識[6，7]。替比夫定是美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市的妊娠安全分類達到B級的用于治療成人慢性乙型肝炎的核苷類似物。目前對于替比夫定阻斷孕婦HBV垂直傳播療效及安全性的循證醫(yī)學證據(jù)較少。本研究旨在系統(tǒng)評價目前已發(fā)表的隨機和非隨機對照研究，評估替比夫定阻斷HBV母嬰傳播的效果和對母親及新生兒的安全性，為進一步降低HBV母嬰傳播的方法提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、ISI web of knowledge、EMbase、Cochrane Library和BIOSIS Previews等數(shù)據(jù)庫。由于已發(fā)表的文獻有限，我們擴大了搜索，將非隨機對照研究也包含在內(nèi)。檢索詞包括乙型肝炎病毒、替比夫定、宮內(nèi)感染、垂直傳播、Hepatitis B virus、HBV、Telbivudine、beta-L-2'-deoxythymidine、Tyzeka、vertical transmission、perinatal transmission、intrauterine infection等，并對檢索到的文獻作進一步的參考文獻追溯。最后檢索日期為2013年9月。納入標準：（1）研究類型為隨機或非隨機對照試驗；（2）研究對象為HBV攜帶者或CHB孕婦及其所產(chǎn)嬰兒；（3）干預措施：在孕20～32周給予替比夫定600 mg/d抗病毒治療，對照組未接受任何抗病毒治療。所有新生兒進行HBIG和HBVac主、被動聯(lián)合免疫；（4）未使用其他的抗病毒藥物、免疫抑制劑、細胞毒性藥物及皮質(zhì)激素類藥物。排除標準：（1）描述性研究；（2）研究樣本量＜20例；（3）重復報道、無對照組的病例報告；（4）孕期應用HBIG或其他抗病毒藥物的研究；（5）孕期合并甲、丙、丁型肝炎、HIV、梅毒、弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒等感染；（6）使用抗病毒藥物前B超檢查提示胎兒發(fā)育畸形。療效判定指標：（1）主要指標為兩組新生兒和隨訪6～12個月齡嬰兒HBV感染率；（2）次要指標包括兩組孕婦治療前及分娩前血清HBV DNA水平的比較。母親和嬰兒不良反應發(fā)生率：有無血清肌酸激酶（Creatine kinase，CK）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aminotransferase，ALT）升高、產(chǎn)后大出血等妊娠和分娩期間的并發(fā)癥以及新生兒發(fā)育指標如體質(zhì)量、身高和1分鐘Apgar 評分、有無畸形、血液生化異常等。

1.2 納入研究的質(zhì)量評價采用Jadad質(zhì)量評分法評價納入研究的文獻質(zhì)量（1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究），評價內(nèi)容包括隨機分組情況、分配隱藏、盲法、退出或失訪人數(shù)及原因分析等。

1.3 資料提取和分析提取的數(shù)據(jù)包括受試者臨床特征，研究的設計方法，納入和排除標準，用藥時間和劑量，主要和次要指標、并發(fā)癥、不良反應。由兩名不同專業(yè)的研究者按照上述文獻納入和排除標準獨立進行文獻篩選。當遇分歧時，通過討論解決。對原始文獻記錄數(shù)據(jù)的收集也由不同專業(yè)的兩名評閱人獨立收集數(shù)據(jù)資料。

1.4 統(tǒng)計學方法采用Cochrane Library專用軟件RevMan 5.1版進行Meta分析。對全部入選的文獻數(shù)據(jù)采用x2檢驗和Ι2檢驗評價各研究間異質(zhì)性。當P＞0.1和I2≤50%時為研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，使用固定效應模型對各研究進行合并分析；反之，則提示存在異質(zhì)性（P＜0.1，或Ι2≥50%），則采用隨機效應模型進行合并分析。對研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用描述性分析。計數(shù)資料采用危險度（RR）表示，對連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用亞組分析對隨機對照研究和非隨機對照研究的影響進行比較。采用漏斗形圖（Funnel plot）分析發(fā)表偏倚。對因納入研究的方法學不一致而導致的明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性時，則去除低質(zhì)量研究進行敏感性分析。由于我們收錄的是已發(fā)表的數(shù)據(jù)，本研究并未經(jīng)特別的倫理委員會批準。

2 結果

2.1 納入文獻的基本情況共檢索到176篇文獻，其中160篇文獻因為回顧性研究、描述性研究、無對照組、兩組受試對象的基線水平無可比性、對同一數(shù)據(jù)資料重復發(fā)表、研究目的不明而被排除。5篇文獻由于樣本量太少或孕期同時應用HBIG而被排除。最終11篇文獻符合入選條件而被納人本研究，其中中文文獻10篇，英文文獻1篇，研究地均在中國。4項研究[8～11]為隨機對照試驗，7項研究[12～18]為非隨機對照試驗。所有研究均未實施盲法，4項隨機對照研究雖提到隨機但未描述具體方法及隱藏方案。4篇文獻[8～11]Jadad評分為2分，其余納入文獻質(zhì)量均為1分。所有納入研究的文獻均為應用替比夫定（600 mg/d）與對照組的比較。其中，替比夫定組婦女602例，對照組639例。所有新生兒出生后均接受主/被動聯(lián)合免疫。Han et al[16]的研究是從孕20～32周開始應用替比夫定；張麗菊等[8]報道1例孕婦因肝功能異常于孕12周開始接受替比夫定（600 mg／d）治療，其余文獻報道均從孕28～32周開始給予替比夫定抗病毒治療。Han et al[16]報道了失訪人數(shù)，其余研究均無失訪。

2.2 不同隨訪時間嬰兒HBsAg陽性率比較有9篇文獻報道了新生兒HBsAg陽性率情況。各組內(nèi)差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，替比夫定組HBsAg陽性率顯著低于對照組[RR=0.49，95%CI（0.37，0.63），P＜0.00001，表1]。有9篇文獻報道了隨訪嬰兒6～12月HBsAg陽性率情況，各組內(nèi)差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析（圖1A），結果顯示，替比夫定組HBsAg陽性率顯著低于對照組[RR=0.15，95%CI（0.08，0.28），P＜0.00001]。其漏斗圖基本呈對稱分布，提示納入的文獻無明顯的發(fā)表偏倚（圖1B）。

2.3 不同隨訪時間嬰兒HBV DNA陽性率比較有6篇文獻報道了新生兒HBV DNA陽性率情況，各組內(nèi)差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示，對照組新生兒HBV DNA陽性率顯著高于替比夫定組[RR=0.25，95%CI（0.15，0.43），P＜0.00001]。由于納入的6篇文獻中僅1篇為隨機對照研究，故對另5篇非隨機對照研究進行合并分析（表1），結果顯示，替比夫定組HBV DNA陽性率顯著低于對照組[RR=0.21，95%CI（0.11，0.39），P＜0.00001]。有5篇文獻報道了隨訪嬰兒6～12月HBV DNA陽性率情況，各組間差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析（圖2），結果顯示，替比夫定組HBV DNA陽性率顯著低于對照組[RR=0.12，95%CI（0.05，0.32），P＜0.0001]。

2.4 孕婦HBV DNA水平變化有8篇文獻報道了替比夫定治療前和分娩前孕婦HBV DNA水平變化（表2）。治療前各組孕婦HBV DNA水平差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型分析，結果顯示，替比夫定組和對照組HBV DNA水平差異有統(tǒng)計學意義[MD=0.12，95%CI（0.05，0.19），P=0.0008]。分娩前各組孕婦HBV DNA水平差異有統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行合并分析，結果表明替比夫定組和對照組HBV DNA水平差異有統(tǒng)計學意義[MD=-3.86，95%CI（-4.55，-3.16），P＜0.00001，表1]。

圖1 兩組HBsAg陽性率的比較A:替比夫定組和對照組6～12月齡嬰兒HBsAg陽性率比較的森林圖，提示替比夫定組HBsAg陽性率顯著低于對照組；B: 納入文獻的漏斗圖，提示納入文獻無明顯的發(fā)表偏倚

圖2 兩組6～12月齡嬰兒HBV DNA陽性率比較的森林圖,提示替比夫定組HBV DNA陽性率顯著低于對照組

表1 兩組新生兒和孕婦HBsAg陽性、HBV DNA水平及孕婦CK升高率的薈萃分析

表2 替比夫定治療前后孕婦HBV DNA水平（（lg copies／ml））變化

2.5 安全性評價有5篇文獻報道了孕婦血清CK升高率，各組間差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示替比夫定組血清CK升高率顯著高于對照組[RR=5.8，95%CI（2.16，15.56），P=0.0005，表1]。僅有一篇文獻[8]報道了新生兒血清CK升高率，替比夫定組為25.8%（8/31），對照組為30.0%（9/30）。Han et al[16]研究顯示隨訪7個月時兩組嬰兒發(fā)生肺炎、巨細胞病毒感染和血管瘤等不良反應發(fā)生與口服替比夫定無明顯的相關性。替比夫定組無胎兒窘迫、極低體重兒、死胎、新生兒畸形、產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生。亦未報道肝腎功能衰竭和耐藥發(fā)生。

3 討論

新生兒感染HBV后大部分會發(fā)展為慢性肝炎，故阻斷HBV母嬰傳播是防治我國慢性肝炎高發(fā)的當務之急[2]。HBV母嬰垂直傳播途徑主要有以下三個方面，即宮內(nèi)感染、產(chǎn)時感染、產(chǎn)后感染。其中最主要的感染途徑為宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染發(fā)生的主要途徑有血源性和細胞源性感染[19，20]。雖然采用HBIG和HBVac聯(lián)合免疫方法非常有效地阻斷了HBV母嬰傳播，但主要針對產(chǎn)時感染和產(chǎn)后感染，對已發(fā)生的宮內(nèi)感染無阻斷作用，特別是高HBV DNA水平的孕婦所生新生兒HBV感染率較低水平HBV DNA孕婦所生新生兒HBV感染率有顯著差別，宮內(nèi)感染率與孕婦HBV DNA水平呈正相關，因此降低孕婦分娩前HBV DNA水平可有效阻斷HBV宮內(nèi)傳播[21，22]。當孕婦血清HBV DNA＞1×108copies/ml時，即使采取聯(lián)合免疫方法，宮內(nèi)感染率仍可高達43%；而當孕婦血清病毒載量降至1×106copies /ml以下時，宮內(nèi)感染將減少30%[23]。Xu et al研究發(fā)現(xiàn)最早可于孕19周左右發(fā)生宮內(nèi)感染[19]。由于妊娠早期是器官成熟的重要時期，在孕早期應避免使用核苷類似物，建議在懷孕最后三個月開始口服核苷類似物以阻斷宮內(nèi)傳播[24，25]。

目前有五種藥物獲得FDA批準用于治療HBV感染患者，即干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。針對懷孕期間使用藥物，一般可分為5個類別，即A、B、C、D、X。目前仍無經(jīng)過FDA批準的A類可用于孕期抗HBV藥物。拉米夫定屬于C類藥物，多項研究表明拉米夫定可有效阻斷母嬰傳播，且對母親及新生兒無明顯的毒副作用[26，27]。隨著安全性數(shù)據(jù)不斷增加，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）已將拉米夫定升為妊娠B級藥物，但研究表明，與替比夫定比，拉米夫定易出現(xiàn)早期耐藥突變[28]，且拉米夫定對孕婦、胎兒以及嬰兒的安全性問題仍缺乏長期、大樣本的觀察。妊娠藥物安全分類為B級的替比夫定是新型左旋核苷酸類藥物，可高度特異性抑制HBV復制，避免正常細胞損害，這種高水平的特異性識別使替比夫定具有良好的安全性[29]。毒理學研究表明替比夫定無致癌性、致畸性、致突變性及無線粒體毒性[30]。因為替比夫定可經(jīng)乳汁排泄，有專家建議用藥期間不提倡母乳喂養(yǎng)[31，32]，但乳汁中HBV DNA含量較少，我國發(fā)布的指南建議經(jīng)正規(guī)主被動聯(lián)合免疫預防后，不管孕婦HBeAg陽性與否、乳汁中有無HBV DNA，其新生兒均可接受母乳喂養(yǎng)[33]。

目前對宮內(nèi)感染的診斷標準尚未統(tǒng)一。本研究采用檢測6～12月齡嬰兒血清HBsAg或HBV DNA作為宮內(nèi)感染的評價標準。由于本研究納入文獻中含非隨機對照研究，采用亞組分析后新生兒及隨訪6～12月嬰兒，結果提示替比夫定預防組HBsAg和HBV DNA陽性率均顯著低于對照組，故替比夫定可有效阻斷HBV母嬰傳播的發(fā)生。分娩前孕婦HBV DNA水平低于對照組。因此，替比夫定可有效降低孕婦HBV DNA水平，減少宮內(nèi)感染的發(fā)生。

在本研究中，有4篇文獻[11，15，16，18]報道了孕婦治療前、分娩前血清ALT水平變化。有研究指出HBV感染孕期肝功能異常并不增加HBV母嬰傳播的風險[5，34]。分娩后多數(shù)孕婦肝功能恢復正常。納入文獻中僅一篇文獻[18]報道了分娩后7個月母親血清ALT水平，但未具體說明替比夫定組孕婦的停藥時間，其余研究均未對停藥后母親血清ALT水平進行隨訪監(jiān)測。替比夫定組血清CK升高率高于對照組，考慮與納入文獻樣本量偏小有關，所納入文獻中無因血清CK升高或肌肉酸痛等發(fā)生減藥或停藥等情況發(fā)生，且有研究表明，替比夫定在孕早期使用也是安全有效的[35]。

本研究存在一定的局限性，納入的文獻語種僅限于中文和英文，研究地點均在中國，所納入的文獻質(zhì)量普遍不高。本研究納入了非隨機對照研究，且大部分研究的樣本量較小。孕婦分娩、停藥后及嬰兒1年以上的隨訪結果報告較少，可能影響了對母親及嬰兒安全性的評價。本研究通過檢索多個數(shù)據(jù)庫并追溯相關文獻，以擴大搜索范圍，減少偏倚。通過漏斗圖和亞組分析等評價發(fā)表偏倚及分析的穩(wěn)定性，所以結果較為客觀可靠。

本系統(tǒng)評價證明了替比夫定結合新生兒主被動聯(lián)合免疫可有效降低宮內(nèi)感染的發(fā)生率，除血清CK升高外，尚無明顯的不良反應。目前對孕晚期注射HBIG是否能降低HBV載量，減少母嬰傳播，仍存在爭議[29，36，37]。替比夫定應用于臨床的時間較短，且研究數(shù)據(jù)不多，缺乏不同孕期干預的研究，無法得出哪個孕期開始干預的療效最優(yōu)，孕婦及嬰兒1年以上的隨訪報道較少，在妊娠早期應用替比夫定能否提高HBV宮內(nèi)感染的阻斷率等方面有待于進一步深入研究。因此，需進行大樣本、多中心、隨機對照的臨床研究。

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（收稿：2013-12-25）（校對：陳從新）

Efficacy and safety of telbivudine in preventing intrauterine transmission of hepatitis B virus in the third trimester of pregnancy:a systematic review

Chen Jun，Sun Xiangfeng，Deng Zerun，et al.Department of Infectious Disease，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China

Objective To systematically review the efficacy and safety of telbivudine in preventing mother-to-infant transmission of hepatitis B virus in the third trimester of pregnancy. Methods Chinese Biomedical Literature Database，WanFang Database Online，Chinese Scientific Journals Database，CNKI，PubMed，ISI web of knowledge，EMBASE，Cochrane Library and BIOSIS Previews were searched for related articles till September 2013. Two reviewers independently screened these articles according to inclusion and exclusion criterion. Meta-analysis was performed by using software Rvman 5.1. Results Eleven papers were included in this study，with a total of 1241 pregnant women，including 602 cases received telbivudine and 639 cases of control；Meta-analysis showed that，after a 6 to 12 month of follow-up，the seropositive rates for HBsAg and HBV DNA in babies of telbivudine-treated mothers were significantly lower than in babies of non-treated mothers[RR=0.15，95%CI（0.08，0.28），P＜0.00001；RR=0.12，95%CI（0.05，0.32），P＜0.0001，respectively]；Maternal HBV DNA levels prior to delivery was significantly lower in telbivudine-treated women than in non-treated women[MD=-3.86，95%CI（-4.55，-3.16），P＜0.00001]；The rate of elevation in serum creatine kinase （CK）was significantly higher in telbivudine-treated mothers than in non-treated mothers[MD=-3.86，95%CI（-4.55，-3.16），P＜0.00001]；The neonates in telbivudine group were born without deformity and other complications. Conclusion Telbivudine is effective and safe in blocking HBV intrauterine infection.

Hepatitis B；Telbivudine；Intrauterine transmission；Pregnancy；Meta analysis

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.008

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院科研獎勵基金

830054 烏魯木齊市新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科

陳君，女，27歲，碩士研究生。主要從事感染性疾病與肝病研究。E-mail:chenj8510@126.com

孫曉風,E-mail：xjwlsxf@163.com