BRCA-1在三陰性乳腺癌中的表達與含鉑方案化療敏感性的臨床研究

王 嵬陳 曲哈敏文*

（1 遼寧錦州市中心醫(yī)院,遼寧 錦州 121000；2 遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,遼寧 錦州 121000）

BRCA-1在三陰性乳腺癌中的表達與含鉑方案化療敏感性的臨床研究

王 嵬1陳 曲1哈敏文2*

（1 遼寧錦州市中心醫(yī)院,遼寧 錦州 121000；2 遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院,遼寧 錦州 121000）

目的根據(jù)BRCA-1在三陰性乳腺癌（TNBC，triple negative breast cancer）中的表達情況，分析其與含鉑化療方案的敏感性。方法 通過臨床隨訪分析探討B(tài)RCA-1蛋白在三陰性乳腺癌的不同表達與含鉑藥物化療后生存期（中位OS，中位PFS）的關(guān)系。結(jié)果BRCA-1蛋白陰性表達組應用含鉑藥物化療后中位OS、中位PFS較陽性表達組明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 三陰性乳腺癌中BRCA-1蛋白陰性成為潛在三陰性乳腺癌應用含鉑化療敏感性的預測因子。

BRCA-1；三陰性乳腺癌；含鉑方案；化療敏感性

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER-2）均為陰性的乳腺癌。對于TNBC來說,目前還沒有公認并有針對性的治療指南,所以,其治療一般是按照常規(guī)標準進行。系統(tǒng)性化療是三陰性乳腺癌主要的全身性治療手段,但針對各種化療藥物的反應,個體差異很大。基于此,TNBC患者就需要制訂更有針對性的個體化治療方案。已有研究指出,以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可以提高三陰性乳腺癌的敏感性與反應率。BRCA-1基因是一種抑癌基因。大多數(shù)TNBC存在BRCA-1基因突變。最近的研究表明相關(guān)DNA修復基因的表達或功能的變化對散發(fā)乳腺癌的發(fā)生也起了重要作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004年1月至2010年12月在錦州市中心醫(yī)院普外科手術(shù)治療明確診斷為乳腺癌,免疫組化證實ER（-）、PR（-）、HER-2（-）的患者共72例,均為女性,中位年齡47歲；浸潤性導管癌56例、浸潤性小葉癌11例、其他5例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者43例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者29例；根據(jù)2003年AJCC標準進行分期,Ⅰ期10例、Ⅱ期36例、Ⅲ/Ⅳ期26例。應用免疫組化方法檢測腫瘤組織BRCA-1表達,其中BRCA-1在三陰性乳腺癌組織中的陽性表達率為76.4%,陰性表達者為23.6%。

1.2 方法

①化療方案:全部患者均接受含鉑方案藥物治療,化療至少完成2周期。NP方案:長春瑞濱40 mg/m2,第1、8天,順鉑25 mg/m2,第1～3天。GP方案:吉西他濱1000 mg/m2,第1、8天,順鉑25 mg/m2,第1～3天。②療效評價:本研究中三陰性乳腺癌患者均為術(shù)后,參考國內(nèi)外同類研究選取總生存期（OS）、中位 OS、無進展生存時間（PFS）、中位PFS評價療效?？偵嫫冢╫verall survival,OS）:患者開始化療日期至患者死亡或最后1次隨訪日期。無進展生存時間（progression free survival,PFS）:患者開始化療日期至腫瘤進展或最后1次隨訪日期。③隨訪:對所有患者均采用門診或電話隨訪形式,隨訪的起始時間為患者化療結(jié)束,隨訪的截止日期為2010年12月,或由于復發(fā)、轉(zhuǎn)移及其他原因死亡的日期。隨訪時復查乳腺、淋巴結(jié)彩超、胸腹部CT、頭CT或MRI等,所有病例均有完整的臨床資料及隨訪資料。對不愿繼續(xù)配合或失訪的患者作為脫落病例。

1.3 統(tǒng)計學分析

生存數(shù)據(jù)分析采用Kaplan-Meier法,均采用雙側(cè)檢驗,以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

隨訪72例三陰性乳腺癌患者,脫落5例,共完成隨訪病例67例。通過對BRCA-1的生存分析得出結(jié)果:BRCA-1蛋白陰性表達組的中位PFS、中位OS均長于陽性表達組的中位PFS、中位OS。BRCA-1陽性組中位PFS、中位OS分別為11.90、23.10個月（95% CI=10.538～13.262,17.844～28.356）；BRCA-1陰性組中位PFS、中位OS分別為17.08、36.10個月（95% CI=12.592～21.568, 19.303～52.897）；兩組中位PFS比較,差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。見圖1和圖2。

圖1 BRCA-1不同組PFS生存曲線

圖2 BRCA-1不同組OS生存曲線

3 討 論

三陰性乳腺癌由于缺乏分子靶點,其治療進展緩慢。該類型具有特殊的生物學行為和臨床病理特征,患者多為絕經(jīng)前女性,尤其非洲裔美國婦女發(fā)病率高（39%）[1-2]。國內(nèi)各地報道差別較大,TNBC約占乳腺癌的6%～24%。不論分期如何,均較早發(fā)生局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移,內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多于骨轉(zhuǎn)移,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,無病生存率和總生存率均較低[3]。對于三陰性乳腺癌來說,目前還沒有公認并有針對性的治療指南,所以,其治療一般是按照常規(guī)標準進行。系統(tǒng)性化療是三陰性乳腺癌主要的全身性治療手段,但針對各種化療藥物的反應,個體差異很大。

目前,乳腺癌的化療多是以蒽環(huán)和（或）紫杉類藥物為基礎(chǔ),但三陰性乳腺癌往往表現(xiàn)為耐藥。這樣,含鉑類藥物的化療方案得到眾多學者的關(guān)注并開展了多中心的臨床研究。Sirohi等[4]研究了328例（其中TNBC64例）乳腺癌患者,均接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案,TNBC患者pCR（病理完全緩解率）顯著高于非TNBC患者（88%,51%）,但5年總生存率TNBC患者為64%,而非TNBC患者為85%,5年無瘤生存率TNBC患者為57%,非TNBC患者為72%。因此,為了進一步優(yōu)化鉑類的應用,需要深入研究在三陰性乳腺癌中與鉑類藥物敏感性相關(guān)的因子,通過檢測這些因子來指導臨床治療,使更多的患者從化療中收益。

BRCA-1基因是一種抑癌基因。體外實驗及Husain[5]等研究, BRCA-1表達上調(diào)可導致順鉑耐藥,在乳腺癌的順鉑耐藥細胞MCF7中BRCA-1呈高度表達。研究表明低水平的BRCA-1加強對順鉑的敏感性和對紫杉醇的抵抗,而正常和高水平的BRCA-1觀察到相反的現(xiàn)象。

本研究結(jié)果顯示,BRCA-1陰性表達組應用含鉑方案化療后的中位PFS、中位OS均長于陽性表達組,差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）,提示BRCA-1表達下調(diào)對含鉑化療方案更敏感,與上述研究結(jié)果相似,出現(xiàn)上述結(jié)果原因可能為BRCA-1功能的失活與DNA雙鏈斷裂的修復功能受損有關(guān),故對DNA交聯(lián)劑、誘導DNA雙鏈斷裂藥物鉑類敏感。

新分子技術(shù)的應用將會對辨別影響細胞存活的因子提供非常有價值的幫助,并為治療三陰性乳腺癌提供可能的靶點,最終使罹患這種疾病的患者提高生活質(zhì)量,延長生存期。

[1] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[2] Futreal PA,Liu Q,Shattuck-Eidens D,et al.BRCA-1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas[J].Science,1994,266(1):120-122.

[3] Rakha EA,El-Sayed ME,Green AR,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109(1):25-32.

[4] Sirohi B,Arnedos M,Popat S,et al.Platinum-based chemotherapy in triple negative breast cancer[J].Ann Oncol,2008,19(11):1847-1852.

[5] Husain A,He G,Venkatraman ES,et al.BRCA1 up-regulation is associated with repair-mediated resistance to cisdiamminedichloroplatinum(II)[J].Cancer Res,1998,58(6):1120-1123.

R737.9

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：1671-8194（2014）25-0233-02

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