1,2,4-三嗪類化合物合成研究進(jìn)展

武傲雪，崔冬梅

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 310014）

0 前言

三嗪類化合物是一類含氮雜環(huán)化合物，在化工染料、材料方面應(yīng)用廣泛，且是殺蟲劑、除草劑中重要的組成結(jié)構(gòu)。近年來發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗高血壓、抑制血小板的生成及抑菌方面也有著顯著作用，因此可以作為醫(yī)藥中間體進(jìn)一步發(fā)展其應(yīng)用。簡單、經(jīng)濟(jì)、高效地合成此化合物具有較為重要的研究意義。本文從不同底物出發(fā)概述了一些1,2,4-三嗪類化合物的合成研究方法。

1 合成方法

1.1 以二酮和酰肼為原料

1957年，Laakso[1]等人以二酮和酰肼為原料，加入醋酸銨，在乙酸條件下回流反應(yīng),合成1,2,4-三嗪類化合物。該方法反應(yīng)時間較長，且副產(chǎn)物較多，對菲醌類二酮不適用，此后，作者又成功地合成一系列在3位上含有功能基團(tuán) （芳基和雜環(huán)）的5,6-二聯(lián)苯-1,2,4-三嗪。

1955年，Metze[2]等人先將二酮（芳基或脂肪基）與肼（脂肪基，芳基或雜環(huán)）合成單芳基酰腙，隨后在氨的乙醇溶液下加壓發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)，得到一系列目標(biāo)產(chǎn)物。Metze[3]還發(fā)現(xiàn)若將芳香族二酮的單取代腙與甲酰胺反應(yīng)，也可得到5,6-二取代-1,2,4-三嗪。

1989年，Taylor[4]等人采用相同的方法在回流條件下合成1,2,4-三嗪，再發(fā)生分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)，生成一系列吡嗪類化合物，進(jìn)一步擴(kuò)大了三嗪類化合的適用范圍。

近年來微波輻射加熱成功合成了一系列有機(jī)化合物，且適用于大量經(jīng)典有機(jī)反應(yīng)。2002年，Rostamizadeh[5]等人以二酮和酰肼為原料，加入醋酸銨、二氧化硅、三乙胺研磨均勻后，微波下反應(yīng)5～12 min，純化后即得產(chǎn)物。該方法反應(yīng)時間短，收率較高，且操作簡單，但對于連有雜環(huán)的化合物，產(chǎn)率較低。2003年，Zhao[6]等人以二酮和酰肼為原料，加入10倍當(dāng)量的醋酸銨，少量乙酸作為溶劑，180℃微波下反應(yīng)5 min，后冷卻至室溫，有固體析出。反應(yīng)過程中容器內(nèi)壓力一直處于安全范圍內(nèi)，此方法對于連有雜環(huán)的二酮和酰肼依然具有較高的收率，進(jìn)一步擴(kuò)大了底物的適用性。

1.2 以酮和肼為原料

1973年，Hans[7]等人報道了從酮類化合物出發(fā)，經(jīng)亞硝基化生成α位酮肟，再與肼反應(yīng)得到α位肼基肟，后加熱環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物。但收率較低，具體的操作方法有待進(jìn)一步改進(jìn)。

1978年，Bennett[8]等人報道了類似的合成路線，他們以α位亞甲基酮類化合物為原料，乙酸乙酯為溶劑，低溫下緩慢滴加亞硝酰氯，后與n-BuONO反應(yīng)，重結(jié)晶得到α位酮肟。然后與肼在乙醇中回流反應(yīng)得到α位肼基肟，再環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物。此方法原料易得，但步驟較繁瑣，且條件較為嚴(yán)格，前兩步均需要在零下50℃下反應(yīng)，反應(yīng)體系中需充滿氯化氫，后處理也較復(fù)雜，需先通入氮?dú)獬ヂ然瘹?，每步的收率?0%左右。

1.3 以α位溴代酮和酰肼為原料

2001年，Mazaahir[9]等人采用微波加熱無溶劑的方法合成了1,2,4-三嗪。他們先將取代酰肼和苯甲酰甲基溴化物分別溶于少量乙醇和二氯甲烷中，后加入氧化鋁固體混合攪拌均勻，微波下反應(yīng)60～120 s，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，用乙醇萃取，濾液濃縮，重結(jié)晶即得產(chǎn)物。此方法操作簡單，收率較高，均在80%～90%，且避免了微波反應(yīng)下因添加有機(jī)溶劑易揮發(fā)而引起的爆炸。但底物的適用性仍需進(jìn)一步擴(kuò)大，有待繼續(xù)研究。

1.4 以氨基(硫代)乙酸乙酯和肼為原料

2007年，Palmer[10]等人報道四氫咪唑并[2,1-a]異喹啉的全合成方法，其中介紹了1,2,4–三嗪的合成方法。他們以氨基（硫代）乙酸乙酯為原料，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，乙醇作為溶劑，先于肼反應(yīng)生成氨基（亞肼基）乙酸乙酯，后環(huán)合得到產(chǎn)物，此方法步驟繁瑣復(fù)雜，且對反應(yīng)條件要求較高。

1.5 以二酮和氨基脲為原料

2008年，Braibante[11]等人以二酮和氨基脲或氨基硫脲為原料，在乙醇中回流條件下反應(yīng)，該方法具有良好的區(qū)域選擇性，苯基沒有發(fā)生遷移，產(chǎn)率為74%～76%；此外作者還嘗試將原料與K-10混合均勻后，微波下反應(yīng),該方法大大縮短了反應(yīng)時間，但是產(chǎn)率較低。

1.6 以酮和氨基胍為原料

2009年，美國一篇專利[12]中報道了酮與氨基胍為原料，乙醇和少量水為溶劑，加入4當(dāng)量氫氧化鉀，回流條件下反應(yīng)，此方法較為簡單，條件溫和。

1.7 以乙脒和二酮為原料

Courcot[13]等人在2007年報道了以鹽酸乙脒作為原料，與對苯二酚或肼在0℃～5℃下反應(yīng)得到乙酰氨基腙，后與乙二醛在氰化鉀作用下，水做溶劑，40℃下反應(yīng)，乙醚萃取分離后得到目標(biāo)產(chǎn)物。

同年，Carroll[14]等人以相類似物為原料，無水乙醇作為溶劑，在碳酸氫鈉作用下，與丙酮醛發(fā)生加成環(huán)合反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物，且在該反應(yīng)條件下，目標(biāo)產(chǎn)物具有一定的區(qū)域選擇性。

1.8 以取代腈類為原料

2007年,Goettmann[15]等人以多孔介質(zhì)石墨C3N4做催化劑，乙腈作為反應(yīng)物及溶劑（或者其他腈類作為反應(yīng)物，己烷作為反應(yīng)溶劑）,在高壓反應(yīng)器中加熱到150℃反應(yīng)一定時間，分離后得到目標(biāo)產(chǎn)物。此反應(yīng)無需金屬催化，綠色環(huán)保，且轉(zhuǎn)化率較高，但生成物較為單一，一般用于合成建筑材料及一些多聚化合物。

2 結(jié)論

綜上所述，目前最經(jīng)濟(jì)有效的合成方法是以二酮和酰肼作為原料，微波下反應(yīng)合成1,2,4-三嗪類化合物，該方法反應(yīng)時間短，操作簡單，且產(chǎn)率較高，但在易揮發(fā)溶劑存在情況下，微波反應(yīng)較為危險，易引起爆炸，且反應(yīng)的底物適用范圍有待進(jìn)一步擴(kuò)大。所以一條合理、經(jīng)濟(jì)、安全的合成1,2,4-三嗪類化合物的路線是目前研究的重點(diǎn)。

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