Hcy、hs—CRP及IL—6在急性腦梗死患者中表達的臨床意義

2014-05-19 01:09:11劉東紅陳金瑩彭寧等

中國現(xiàn)代醫(yī)生 2014年11期

劉東紅　陳金瑩　彭寧等

[摘要] 目的觀察超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）及白介素-6（IL-6）在急性腦梗死患者中表達的臨床意義。方法收集2011年1月～2013年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者79例，選取同期健康體檢無各種急慢性病者85例為對照組。結(jié)果與對照組比較，入院時，急性腦梗死組的Hcy、hs-CRP和IL-6顯著增高（P < 0.01），入院治療1 d，Hcy、hs-CRP和IL-6顯著升高（P < 0.05），治療5 d稍有降低（P < 0.05），至治療10 d恢復(fù)至對照組水平（P > 0.05）。Hcy與hs-CRP、Hcy與IL-6和hs-CRP與IL-6呈正相關(guān)關(guān)系（P < 0.01）。治療期間，共計7例患者死亡，與治療前比較，治療10 d后NIHSS評分顯著降低（26.4±3.9 vs 15.2±4.2，P < 0.05）。結(jié)論 hs-CRP、Hcy和IL-6的變化對急性腦梗死的診斷、治療和預(yù)后有重要的參考意義。

[關(guān)鍵詞] hs-CRP；Hcy；IL-6；急性腦梗死

[中圖分類號] R743.33 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）11-0027-04

[Abstract] Objective To investigate the high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）， homocysteine （Hcy） and Interleukin-6（IL-6） expression in patients with acute cerebral infarction. Methods From January 2011 to October 2013， 79 cases of acute cerebral infarction patients in our hospital were enrolled in our study. 85 cases of healthy people were collected as control. Hcy， hs-CRP and IL-6 were tested before and after treatment. Results Compared with the control， Hcy， hs-CRP and IL-6 were higher when admission （P < 0.01）， 1 day of hospitalization， compared with admission， Hcy， hs-CRP and IL-6 were significantly higher （P < 0.05）. After 4 days treatment， Hcy， hs-CRP and IL-6 were decreased （P < 0.05）. After 9 days treatment， Hcy， hs-CRP and IL-6 were decreased to normal. Hcy and hs-CRP， Hcy and IL-6， Hcy and IL-6 were positively correlated （P < 0.01）. During treatment， seven cases of patients died. Compared with pro-treatment， after 9 days treatment， NIHSS score was significantly lower （26.4±3.9 vs 15.2±4.2，P < 0.05）. Conclusion The hs-CRP， Hcy and IL-6 have important reference value in diagnosis and treatment of acute cerebral infarction.

[Key words] hs-CRP； Hcy； IL-6； Acute cerebral infarction

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）為人類常見的急性腦血管神經(jīng)系統(tǒng)病，具有發(fā)病率高、致殘率和致死率高的特點。急性腦梗死的發(fā)病機制十分復(fù)雜，與腦血流阻斷致腦組織缺血、缺氧損害和缺血缺氧誘發(fā)的神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡密切相關(guān)，近年來人們研究認(rèn)為與急性腦梗死缺血后所致的炎癥級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)，參與級聯(lián)反應(yīng)的炎癥因子包括超敏C-反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和白介素-6（interleukin-6，IL-6），本研究探討這些因子在該級聯(lián)反應(yīng)環(huán)節(jié)中的作用，考察其在急性腦梗死發(fā)生、治療和預(yù)后中的意義，為臨床治療急性腦梗死提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2011年1月～2013年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科收治的符合腦血管病學(xué)會制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或顱腦MRI證實的發(fā)病24 h內(nèi)（含24 h）的急性腦梗死患者79例，住院期間以溶栓為主要治療方案。選取同期健康體檢無各種急慢性病者85例為對照組。兩組患者的性別比、年齡、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史和喝酒史等一般資料經(jīng)統(tǒng)計無顯著差異，具有可比性。見表1。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

顱內(nèi)出血，有出血傾向或出血疾病史者；既往有腦血管病史者；急性腦梗死發(fā)病≥4 d者；發(fā)病前1個月內(nèi)有炎性病變、外傷或住院時發(fā)生感染性疾病者；惡性腫瘤、血液病、甲亢及其他慢性消耗性疾病者；急性心肌梗死者；有重大心、肝、肺和腎功能不全者；自身免疫性疾病者；使用激素或免疫抑制劑者；孕婦或哺乳期婦女；不服從治療或資料不完整者。

1.3 檢測指標(biāo)

健康受試者禁食過夜，清晨空腹抽血，腦梗死患者入院時、治療第1天、第5天和第10天時清晨空腹抽血。所有受試者自肘靜脈取血15 mL，其中5 mL肝素抗凝，分離血漿采用熒光偏振免疫分析法測定血漿Hcy，10 mL分離血清采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-6。記錄治療前和治療后第10天的NIHSS評分（National Institute of Health stroke scale，美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分）。其中吸煙史：經(jīng)常吸煙或長期吸煙，超過20支/d，若戒煙，戒煙時間不足2年。飲酒史：經(jīng)常或長期飲酒，超過50 mL/d（酒精含量），若戒酒，戒酒時間不足2年。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 13.0軟件包中，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用方差分析、t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)分析采用線性回歸，P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性腦梗死患者治療后Hcy、Hs-CRP和IL-6變化

2.3 治療療效

治療第5天3例患者死亡，3例入院時收縮壓均高于250 mm Hg，血糖高于7.8 mmol/L，病情惡化快，意識障礙；治療第10天4例患者死亡，其中3例患者梗死面積接近腦干。截止2014年1月再無死亡病例。治療前79例患者的NIHSS評分為（26.4±3.9）分，治療第10天后，NIHSS評分降至（15.2±4.2）分，與治療前比較，治療后NIHSS評分顯著降低（P<0.05）。

3 討論

腦梗死是威脅人類健康和生存的重大疾病，死亡率為所有疾病死亡率的10%，一半以上的存活者伴隨癱瘓和失語等殘疾癥狀，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，腦梗死已成為社會公眾問題。因此了解腦梗死的發(fā)病機制，尤其是急性腦梗死，可針對性地防治急性腦梗死，對減少腦梗死的致殘率和死亡率具有重要意義。近些年的研究認(rèn)為急性腦梗死病因在于動脈粥樣硬化病變以及血管壁對損傷的病理生理變化和免疫功能的變化。其中較為典型的代表有Hcy[2]、hs-CRP和IL-6[3]，這3種物質(zhì)可能參與了急性腦梗死的損傷和修復(fù)全過程，既可能是急性腦梗死缺血后炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，也可能是急性腦梗死預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的重要指標(biāo)。

3.1 Hcy與急性腦梗死

Hcy是含硫基的氨基酸，人體可通過多種途徑來調(diào)節(jié)體內(nèi)Hcy水平，在細(xì)胞內(nèi)Hcy由蛋氨酸脫甲基而生成，此過程需要葉酸和維生素B12及亞甲基四氫葉酸還原酶參與，另一種是經(jīng)轉(zhuǎn)硫作用轉(zhuǎn)變成胱硫脒，此過程需要5-硫酸吡哆醇及胱硫脒B合成酶參與，因此，血清葉酸、維生素B12及5-硫酸吡哆醇的缺乏或代謝過程中的還原酶或合成酶缺陷，均可導(dǎo)致血清中Hcy的水平升高，引發(fā)高Hcy血癥，高Hcy血癥在動脈粥樣硬化和血栓栓塞性疾病機制中起重要作用，本研究結(jié)果顯示急性腦梗死患者血清Hcy水平顯著高于正常對照組，高Hcy血癥引發(fā)腦梗死的可能原因有以下幾點[2，4-6]：①Hcy進入循環(huán)后，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生超氧化物和過氧化物，使細(xì)胞內(nèi)自由基清除水平下降，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙；②高水平的Hcy刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，干擾平滑肌的正常功能；③Hcy可改變凝血因子功能，破壞機體凝血和纖溶之間的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)，促進血小板黏附和聚集，影響脂肪代謝，加速低密度脂蛋白氧化，增加泡沫細(xì)胞形成，泡沫細(xì)胞是粥樣斑塊的主要成分，引起血管壁脂肪堆積，一般梗死灶范圍越大，Hcy水平越高，腦部狹窄的血管數(shù)量越多，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重，加速腦梗死出現(xiàn)。

3.2 CRP與腦梗死

采用膠乳增強法測定的CRP的定量限較低，因此通過此法測得的CRP稱為超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。CRP由活化的巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子刺激肝細(xì)胞而產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，是體內(nèi)重要的炎性介質(zhì)，由細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（IL-6）所誘導(dǎo)，本研究提示CRP與IL-6呈正相關(guān)關(guān)系，印證了上述理論。CRP在正常人血液中含量較低，在急性炎性的作用下，6～8 h可顯著增加，CRP半衰期較長，血漿濃度較穩(wěn)定，與炎性反應(yīng)和組織損傷程度成正比，可較全面而敏感地反映患者的炎癥狀況，本研究結(jié)果顯示急性腦梗死患者CRP水平較對照組顯著升高，可能存在以下幾種相輔相成的關(guān)系[7-9]：①腦組織的直接創(chuàng)傷或因水腫廣泛破壞正常組織使細(xì)胞膜分離，暴露膽堿磷酸分子，提供CRP附著點，通過IL-6將信息傳遞給肝臟，產(chǎn)生CRP；②腦梗死后，血液流變的改變，剪應(yīng)力增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的炎癥和功能不良發(fā)生的風(fēng)險增加，血管內(nèi)皮發(fā)生炎癥后，CRP參與了動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈粥樣硬化斑塊在腦血管急癥中起關(guān)鍵作用，CRP在動脈硬化處局部沉積并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子和趨化因子的表達，降低NO生物利用度，抑制血管舒張；③CRP可促進低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的氧化，加速血管內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞增殖及炎性細(xì)胞浸潤，促進斑塊形成，斑塊內(nèi)ox-LDL增多，斑塊趨于不穩(wěn)定，進而引發(fā)血栓；④CRP刺激補體系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，促進血栓形成，加重動脈粥樣硬化；⑤CRP水平升高與凝血纖溶系統(tǒng)和血小板功能的激活密切相關(guān)。因此在腦梗死發(fā)作后，CRP發(fā)揮致炎作用使缺血損傷向炎癥損傷轉(zhuǎn)變，CRP水平與腦梗死體積及神經(jīng)功能缺損程度相一致，加重繼發(fā)性腦損傷，經(jīng)治療病理狀態(tài)恢復(fù)時CRP水平將至正常，提示通過測定CRP水平判斷腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后，是預(yù)測腦梗死的獨立指標(biāo)[10，11]。本研究結(jié)果顯示治療前后CRP和NIHSS評分顯著降低，存在相關(guān)性，與Luo Y等[12]的研究結(jié)果相似。

3.3 IL-6與腦梗死

IL-6是一種糖蛋白，是具有多種生物學(xué)功能的促炎癥細(xì)胞因子，分子量為26 kDa。機體內(nèi)多種有核細(xì)胞，如單核細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等均可產(chǎn)生IL-6。正常情況下其在血清、腦脊液和腦組織的表達水平較低，腦梗死后，缺氧后24 h血清和腦組織中的IL-6水平可明顯升高。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者血清IL-6水平顯著高于正常對照組。但局部腦缺血后IL-6的釋放功能目前飽受爭議，是導(dǎo)致組織壞死的原因，還是保護因素，絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IL-6具有致炎和自身免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，在低水平時，可發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和保護作用，但大量或過度表達時，提示患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，IL-6可誘導(dǎo)纖維蛋白原啟動凝血因子，使血管炎癥部位纖維母細(xì)胞增生，膠原沉積[13，14]，發(fā)揮腦損害作用，可見IL-6水平升高不是腦梗死后簡單的應(yīng)激反應(yīng)，而是參與了腦梗死早期病理生理過程，預(yù)示了腦梗死的面積，與繼發(fā)性腦損傷有關(guān)[15]。

3.4 CRP、Hcy和IL-6的線性關(guān)系

本研究顯示腦梗死患者治療前CRP、Hcy和IL-6三個指標(biāo)水平增高是急性腦梗死后腦損傷的標(biāo)記，也提示了急性腦梗死患者的機體免疫處于激活狀態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的程度，治療后三指標(biāo)水平降低，提示腦細(xì)胞損害降低和治療的有效性，預(yù)示良好預(yù)后，治療前后CRP、Hcy和IL-6三個指標(biāo)間的變化趨勢一致，相互呈線性關(guān)系，說明三者之間在急性腦梗死的密切聯(lián)系，與文獻結(jié)果相似[16-19]。

綜上所述，急性腦梗死患者血液中的CRP、Hcy和IL-6三個指標(biāo)之間相互呈線性關(guān)系，這些指標(biāo)的變化對急性腦梗死的診斷、治療和預(yù)后有重要的參考意義。

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（收稿日期：2014-01-08）