巴曲酶對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響與前瞻性研究

啜紅斐吳 丹王 倩榮 陽榮根滿

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團(tuán)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000）

巴曲酶對(duì)急性腦梗死患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的影響與前瞻性研究

啜紅斐1吳 丹1王 倩1榮 陽2榮根滿3

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)遼陽中心醫(yī)院影像科，遼寧 遼陽 111000；3 中鐵十九局集團(tuán)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000）

目的研究分析巴曲酶治療急性腦梗死的作用與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的關(guān)系。方法對(duì)128例急性腦梗死采用雙抗體ELISA法測(cè)定腦梗死常規(guī)治療組和巴曲酶治療組第1、7、14天血清VEGF水平。結(jié)果巴曲酶從第7天開始出現(xiàn)比常規(guī)治療更顯著的療效；巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進(jìn)一步升高，高峰出現(xiàn)在第7天，第14天時(shí)仍維持較高水平。結(jié)論巴曲酶促進(jìn)急性腦梗死的神經(jīng)功能恢復(fù)可能與升高血清VEGF有關(guān)。

急性腦梗死；巴曲酶；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；療效分析

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是一種能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有促進(jìn)血管增生和重建，增強(qiáng)血管通透性和減少神經(jīng)元凋亡或壞死的細(xì)胞因子，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。巴曲酶已廣泛應(yīng)用于腦梗死的治療。近年來，巴曲酶的神經(jīng)元保護(hù)作用漸被發(fā)現(xiàn)，但巴曲酶是否具有通過影響VEGF而達(dá)到腦保護(hù)的作用，尚未見報(bào)道。通過兩組對(duì)比，探討巴曲酶治療急性腦梗死的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均為本院2011年1月至2013年12月住院患者，共128例，其中男82例，女46例，平均年齡（59.5±10.3）歲。診斷符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議修訂的腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭顱CT或MRI掃描排除顱內(nèi)出血，并除外如下情況：①TIA患者；②有出血傾向者，如血液病、潰瘍病、活動(dòng)性肺結(jié)核等；③收縮壓≥200 mm Hg，舒張壓≥120 mm Hg者；④嚴(yán)重肝、腎功能損害者；⑤房顫患者，或有嚴(yán)重心功能不全者；⑥血小板計(jì)數(shù)＜60000/mm3者；⑦兩周內(nèi)應(yīng)用過或正在應(yīng)用抗凝或溶栓藥物；⑧術(shù)后3個(gè)月之內(nèi)者；⑨妊娠；⑩合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病者。

1.2 病例分組

將入選的全部病例隨機(jī)分成常規(guī)治療組（ACI）組和巴曲酶治療組（Batroxobin組），每組64例。兩組患者治療前在性別、年齡、病情嚴(yán)重程度、血壓及纖維蛋白原水平方面皆無顯著性差異。

1.3 給藥方法

Batroxobin組與 ACI 組均采用川芎嗪和胞二磷膽堿作為基礎(chǔ)治療。Batroxobin組用東菱迪芙靜脈滴注隔日1次，共3次，首次10 BU，另2次各為5 BU。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)方法

采用改良愛丁堡與斯堪的那維亞神經(jīng)功能缺損評(píng)分表（Scandinavian Stroke Scale， SSS）評(píng)價(jià)臨床神經(jīng)功能情況，評(píng)分記錄的時(shí)間為：用藥前（第1天）、第7天、第14天。

1.5 血清VEGF測(cè)定方法

起病后第1天、第7天及第14天各抽取靜脈血2 mL，30 min內(nèi)3000 r/min離心11 min，置血清于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。便用深圳晶美生物工程有限公司Human VEGF測(cè)定試劑盒，采用雙抗體夾心ELISA法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SAS11.0 統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。所有數(shù)據(jù)均以（xˉ±s）表示，組間分析采用t檢驗(yàn)，P ＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 巴曲酶對(duì)急性腦梗死VEGF的影響

Batroxobin組平均血清 VEGF水平在第7天時(shí)達(dá)最高，第14天時(shí)仍維持較高水平，與第1天相比，均差異顯著，亦顯著高于 ACI組，見表1。

表1 巴曲酶對(duì)急性腦梗死VEGF 的影響（xˉ±s，ng/L）

2.2 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化

兩組患者在第7天時(shí)SSS分值均較治療減少，有顯著性差異。在第7天和第14天時(shí)，兩組比較，差異顯著，見表2。

表2 兩組患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化

3 討 論

缺血缺氧可誘導(dǎo) VEGF 在腦組織中的高表達(dá)，以神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞更明顯[1，2]，VEGF是血管形成的主要調(diào)控因子，可直接或間接地影響血管再生的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生血管形成。Krum等[3，4]發(fā)現(xiàn)VEGF能促進(jìn)CNS內(nèi)皮細(xì)胞和星狀膠質(zhì)細(xì)胞增生，在第3天時(shí)，VEGF即可使大腦新生血管成倍增加。Zhang等[5，6]發(fā)現(xiàn)，外源性VEGF在第7天、第14天及第28天均能改善缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)功能。同時(shí)，VEGF作為一種局部?jī)?nèi)生性調(diào)節(jié)劑，能夠保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，從而避免觸發(fā)內(nèi)源性或外源性凝血途徑[7，8]。研究發(fā)現(xiàn)VEGF還能夠增加絲氨酸蛋白酶、纖維蛋白溶解酶的表達(dá)和活性，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用[9，10]。Jin等[11，12]對(duì)小鼠離體海馬HN33系列細(xì)胞進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予受試組VEGF，24 h后，存活細(xì)胞約是對(duì)照組的2倍。VEGF在新血管形成之前，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起著直接保護(hù)作用，這有助于延長(zhǎng)細(xì)胞的存活時(shí)間，直到新血管形成。

巴曲酶（東菱迪芙）是由生物基因工程合成的組份單一的強(qiáng)力降纖和溶栓制劑，具有分解纖維蛋白原，抑制血栓形成；增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)的活性，增加t-PA的作用；降低血黏度，防止血栓形成等作用[13，14]。近年來許多研究證實(shí)，巴曲酶具有神經(jīng)元保護(hù)作用，如加強(qiáng) bFGF對(duì)缺血腦組織產(chǎn)生修復(fù)作用[15，16]，拮抗腦缺血再灌注后所致的細(xì)胞凋亡[17，18]等。

本研究發(fā)現(xiàn)，巴曲酶能使急性腦梗死中血清VEGF水平進(jìn)一步升高，高峰出現(xiàn)在第7天，第14天時(shí)仍維持較高水平，由于巴曲酶治療組 VEGF在第7天和第14天時(shí)與常規(guī)治療組有顯著性差別，而巴曲酶治療組與常規(guī)治療組的療效差別亦出現(xiàn)在第7天和第14天，故上述療效的差異可能與巴曲酶所致的VEGF升高相關(guān)。因此，巴曲酶促進(jìn)急性腦梗死的神經(jīng)功能恢復(fù)可能與升高血清VEGF有關(guān)。

此外，實(shí)驗(yàn)證明VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）在體內(nèi)都有促進(jìn)血管生成的作用，而二者的聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用其中的一種生長(zhǎng)因子明顯提高了血管再生的速度及生成血管的直徑，同時(shí)大大提高了缺血肢體的血供[19，20]。研究表明，bFGF的血管生成作用是通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)及生成實(shí)現(xiàn)的，bFGF通過與VEGF基因的啟動(dòng)子SP-1區(qū)（C-fos）結(jié)合并使之激活，導(dǎo)致VEGF的表達(dá)，從而達(dá)到其血管生成的[21，22]。因此，筆者推測(cè)，前述巴曲酶加強(qiáng) bFGF對(duì)缺血腦組織產(chǎn)生修復(fù)作用可能與本研究發(fā)現(xiàn)的巴曲酶致VEGF升高相關(guān)。

綜上所述，巴曲酶通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)VEGF的高表達(dá)，在第7天時(shí)達(dá)最高，VEGF在ACI的早期療效中所起作用可能與VEGF的抗血栓形成，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及直接的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，新生血管形成的側(cè)支循環(huán)可能也起到作用。

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