礦物質(zhì)的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

曾媚姿，張 偉

（1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所，湖南長沙 410008；2.中南大學(xué)臨床藥理研究所，遺傳藥理湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南長沙 410078）

礦物質(zhì)是人體發(fā)揮正常功能必需的基礎(chǔ)組成成分。人體內(nèi)碳、氧、氫、氮等元素主要以有機(jī)物的形式存在，其余60多種元素統(tǒng)稱為礦物質(zhì)（也叫無機(jī)鹽）。鈣、鎂、鉀、鈉、磷、硫、氯7種元素含量較多，約占礦物質(zhì)總量的60%～80%，稱為宏量元素；其他如鐵、銅、碘、鋅、硒、錳、鉬、鈷、鉻、錫、釩、硅、鎳、氟共14種，在機(jī)體內(nèi)含量少于0.005%，稱為微量元素。雖然礦物質(zhì)不能提供能量，但它們在人體組織中發(fā)揮重要的生理功能，而且體內(nèi)不能自行合成，必須由外界環(huán)境供給。礦物質(zhì)是構(gòu)成機(jī)體組織的重要原料，如鈣、磷、鎂是構(gòu)成骨骼、牙齒的主要原料。礦物質(zhì)也是維持機(jī)體酸堿平衡和正常滲透壓的必要條件。人體內(nèi)有些特殊的生理物質(zhì)如血液中的血紅蛋白、甲狀腺素等合成需要鐵、碘的參與。

藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和作用靶點(diǎn)，即藥物相關(guān)生物標(biāo)記，與藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)及毒副作用等關(guān)系密切［1］，藥物相關(guān)生物標(biāo)記也參與礦物質(zhì)的吸收、分布、代謝和排泄。因此，如果編碼以上這些蛋白的基因出現(xiàn)多態(tài)性，那么礦物質(zhì)的體內(nèi)過程和相應(yīng)的功能將出現(xiàn)異常。近來，有許多報(bào)道證實(shí)藥物基因組學(xué)與礦物質(zhì)的關(guān)系：Bsm IBB型純合子患者在臨床上表現(xiàn)出更高的鈣攝入量［2］；ATP7B基因的突變可以導(dǎo)致銅代謝異常，即威爾遜?。?］；攜帶SCNN1B單倍型（ENaCβ亞基）在袢利尿劑的刺激下會(huì)分泌出更多的鈉和氯化物［4］。人類基因多態(tài)性與礦物質(zhì)和微量元素之間的交互作用可能影響人體正常生理功能以及疾病的發(fā)生。

1 鈣

鈣是人體必需的礦物質(zhì)營養(yǎng)素，鈣離子是生物體中許多生化及生理過程的觸發(fā)器，如肌肉收縮、激素釋放、脈沖傳遞、血液凝結(jié)、心律調(diào)節(jié)和乳汁分泌等等。鈣與體內(nèi)免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌、消化、循環(huán)、運(yùn)動(dòng)、生殖等10多個(gè)系統(tǒng)的功能密切相關(guān)。

甲狀旁腺激素（PTH）和維生素D是體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣代謝最主要的內(nèi)源性激素。當(dāng)發(fā)生原發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)（PHPT）時(shí)將會(huì)產(chǎn)生過量PTH，加速骨質(zhì)轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致血鈣升高而骨密度降低。研究發(fā)現(xiàn)，維生素 D受體（VDR）基因rs7975232位點(diǎn)與腰椎骨密度相關(guān)，AA／CA基因型的腰椎骨密度明顯低于CC基因型患者（1.01～1.04 g·cm-2vs 1.21 g·cm-2，P＝0.003），說明 rs7975232位點(diǎn) CC基因型更有利于腰椎骨鈣沉積［5］。研究證實(shí)VDR受體攜帶B等位基因的男性受試者和絕經(jīng)前女性受試者相對于BB基因型而言，頸椎骨鈣密度及Z評分更高，腰椎也呈相似趨勢，血鈣水平升高約3%（9.5 mg／dl vs9.23 mg／dl，P＝0.008）［6］。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豬的研究還發(fā)現(xiàn)一種在體液免疫反應(yīng)中起重要作用的補(bǔ)充因子2（C2）基因1963A＜G突變與血鈣水平呈強(qiáng)相關(guān)（P＝5.9×10-5），該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對于人類研究具有一定參考價(jià)值［7］。

2 鎂

鎂離子是細(xì)胞內(nèi)含量第二多的陽離子。它在核酸合成、酶學(xué)反應(yīng)等諸多重要生理過程中充當(dāng)輔助因子。鎂離子具有非常重要的生理作用，包括保持常規(guī)的血糖水平，維持正常的心率和血壓。鎂離子在能量代謝與蛋白質(zhì)合成的過程中也是不可缺少的。血鎂濃度異常已被證實(shí)與多種慢性疾病，如糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松相關(guān)。

在一項(xiàng)來源于歐洲CHARGE綜合癥研究樣本，涉及15 336人的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）中，研究了250萬個(gè)基因多態(tài)性對血鎂水平的影響。在芯片研究的基礎(chǔ)上選取了P＜5×10-8或P＜4×10-7（提示關(guān)聯(lián)性）的位點(diǎn)，進(jìn)一步在8 463名受試者中進(jìn)行驗(yàn)證。發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因區(qū)域與血鎂水平在GWAS水平明顯相關(guān)，分別為MUC1、ATP2B1、DCDC5、TRPM6、SHROOM3和MDS1基因，這些基因上的多個(gè)SNPs與臨床低鎂血癥相關(guān)。鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 CNNM2、CNNM3、CNNM4與體內(nèi)鎂離子濃度明顯相關(guān)。該大型研究為深入探討人類血鎂水平的穩(wěn)態(tài)及其調(diào)節(jié)機(jī)制提供了重要的靶點(diǎn)［8］。

3 鈉與鉀

細(xì)胞外液與內(nèi)液中存在的主要陽離子分別為鈉離子和鉀離子，鈉離子和鉀離子在體液平衡、肌肉收縮和膜電位中都扮演了很重要的角色。鈉和鉀還與很多健康問題緊密相關(guān)，比如血壓（BP）、心血管疾?。–VD）、骨質(zhì)疏松癥、胃癌、哮喘、心律不齊、腎結(jié)石、肌無力以及葡萄糖不耐癥等。

3種幫助腎臟再攝入鈉的轉(zhuǎn)運(yùn)體，即鈉鉀二氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NKCC2（由SLC12A1基因編碼），鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NCC（由SLC12A3基因編碼），以及上皮細(xì)胞鈉離子通道ENaC，分別是袢利尿劑、噻嗪類及保鉀利尿劑的主要靶點(diǎn)。ENaC有3個(gè)亞基：α、β和 γ，分別由SCNN1A、SCNN1B和SCNN1G編碼，當(dāng)這3個(gè)基因發(fā)生罕見缺失性突變時(shí)分別引發(fā)巴特氏綜合征、吉特爾曼綜合征及遺傳性假性低醛固酮癥，但是更普遍存在的多態(tài)性的功能和治療效果卻很少被提及［9］。

NCC的Gly264Ala突變使鈉的運(yùn)輸減少了50%，并且增加非洲爪蟾卵母細(xì)胞對氯化物和噻嗪類利尿劑的親和力［10］。另外一個(gè)氨基酸替代Arg913Gln與初級高血壓、糖尿病腎病和腎白蛋白減少有關(guān)［11］。有報(bào)道［12］認(rèn)為，SLC12A3內(nèi)含子1上一個(gè)C＞T多態(tài)性（rs13306673）與對噻嗪類利尿劑的反應(yīng)有關(guān)。在ENaCβ亞單位，Gly442Val多態(tài)性與高血壓、更多的鈉滯留以及血漿醛固酮低水平有關(guān)［13］。

另外，腎臟對鉀離子的分泌也可以受到醛固酮的影響，進(jìn)而調(diào)控體內(nèi)的鉀離子儲(chǔ)存量。醛固酮分泌過多，會(huì)使人體從尿液中大量排泄鉀、鎂等離子，造成了血鉀降低、血鈉升高的現(xiàn)象，使得血壓升高形成高血壓，反之則可能出現(xiàn)低血壓。CYP17A1是細(xì)胞色素P 450超家族的一員，在機(jī)體皮質(zhì)醇和鹽皮質(zhì)激素合成中發(fā)揮重要作用，在歐洲人群的GWAS研究中發(fā)現(xiàn)，CYP17A1附近的rs11191548位點(diǎn)與高血壓和收縮壓相關(guān)。Li等［14］在1101名原發(fā)性高血壓患者和1109名對照的研究中發(fā)現(xiàn)rs11191548位點(diǎn)不僅與高血壓發(fā)病相關(guān)，而且C等位基因與非使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）拮抗藥高血壓人群的血鉀水平降低明顯相關(guān)（-0.093 vs-0.067，P＝0.003），說明該基因多態(tài)性可能通過影響CYP17A1活性降低腎素活性和血鉀水平。

4 硒

硒與相應(yīng)蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。硒以非特異性形式與蛋白結(jié)合形成硒代蛋氨酸，從而對抗蛋氨酸（如：selenoalbumin），或者甚至特異性地作為一個(gè)輔助因子（如：SLP-14、SELENBP2），在硒代半胱氨酸（Sec）基因編碼的原始結(jié)構(gòu)中占據(jù)一個(gè)不可或缺的位置［15］，Sec是人體硒蛋白多肽鏈的組成部分。GPXs（5種基因）、脫碘酶（3種基因）、硒蛋白 P（SeIP）、硫氧還蛋白還原酶（TXRs）（3種基因）以及硒磷酸化物合成酶2都是以高活性為特征的硒蛋白，它們可以催化氧化還原反應(yīng)，在活性中心中出現(xiàn)的Sec而非半胱氨酸可以極大地提高催化效力。

硒具有抗氧化性，可保護(hù)機(jī)體免受自由基和致癌物的侵害。還可減輕炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫力，從而抵抗感染、促進(jìn)心臟的健康、增強(qiáng)維生素E的作用，是男性生殖系統(tǒng)以及新陳代謝的必需物質(zhì)。攝入不足可能與癌癥、早衰、白內(nèi)障、高血壓、反復(fù)感染等有關(guān)。

4．1 阿爾采末?。ˋD） AD是一種以多種認(rèn)知障礙為特征的復(fù)雜遺傳性疾病，氧化應(yīng)激可能在其發(fā)病中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞質(zhì)谷胱甘肽過氧化物酶（GPx1）廣泛存在于氧化應(yīng)激程度高的多種組織中，其基因Pro198Leu可導(dǎo)致酶活性降低。在一項(xiàng)涉及老年AD病人及對照的人群研究中發(fā)現(xiàn)，GPx1的 Pro198Leu多態(tài)性本身與 AD發(fā)病無關(guān)，但Pro198Pro純合子病人血漿及紅細(xì)胞硒含量明顯低于Pro198Pro基因型的健康人群（分別為31.44μg·L-1vs 54.87μg·L-1，P＝0.002；40.25μg·L-1vs 87.75μg·L-1，P＝0.0004），并且發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞內(nèi)硒含量與紅細(xì)胞GPx1酶活性在Pro198Pro基因型的AD病人及健康人群均呈明顯正相關(guān)（r＝0.59，P＜0.005；r＝0.72，P＜0.0001），該相關(guān)性在 GPx1突變型人群中則不存在［16］。說明 GPx1的Pro198Leu多態(tài)性與AD病人體內(nèi)硒含量存在某種關(guān)聯(lián)性，也提示硒作為保健補(bǔ)充產(chǎn)品時(shí)的效果，也可能受到GPx1基因型的影響。

4.2 前列腺癌 前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與體內(nèi)硒含量低有關(guān)，硒蛋白P（SEPP1）是血漿中含量最豐富的硒蛋白，負(fù)責(zé)數(shù)10種硒代半胱氨酸殘基向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)，SEPP1基因多態(tài)性可能影響硒元素的作用及前列腺癌發(fā)病。在一項(xiàng)針對1 352名前列腺癌患者及1 382名對照的研究中，SEPP1基因rs13168440基因多態(tài)位點(diǎn)與血漿硒含量明顯相關(guān)，在次等位基因患者中，血漿硒水平高的患者面臨較小的前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（Pinteraction＝0.01），該相關(guān)性在主等位基因人群中不存在［17］。

另一項(xiàng)針對高表達(dá)于前列腺的15 ku硒蛋白基因（SEP15）的研究中，研究者對比了1 286名前列腺癌患者及1 267名對照者SEP15的4個(gè)常見基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)這些多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病無關(guān)，但rs561104位點(diǎn)和血漿硒水平在前列腺癌的死亡率方面存在明顯交互作用（Pinteraction＝0.02），即病人不攜帶rs561104風(fēng)險(xiǎn)基因型時(shí)，血漿硒水平越高，前列腺癌的死亡率越低［18］。以上研究說明特定基因型的前列腺癌患者可能通過補(bǔ)充攝取硒元素而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

錳超氧化物歧化酶（MnSOD）是線粒體內(nèi)的一種主要抗氧化酶。在一項(xiàng)567名前列腺癌患者和764名對照者的臨床研究中，MnSOD基因16號密碼子纈氨酸（V）突變?yōu)楸彼幔ˋ）的基因多態(tài)位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)與體內(nèi)抗氧化劑含量存在明顯交互作用（Pinteraction≤0.05），在血漿硒水平高且為AA基因型中的人發(fā)生前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)低（OR＝0.3），對于進(jìn)展性前列腺癌也具有一定保護(hù)作用（OR＝0.2），而VA和VV基因型患者對于以上兩類人群的保護(hù)作用稍弱（OR＝0.6和0.7），當(dāng)硒與番茄紅素、維生素E等抗氧化劑作用疊加時(shí)，對AA基因型患者最高可產(chǎn)生10倍的保護(hù)作用［19］。

5 鐵

鐵是人體內(nèi)含量最多的微量元素。鐵能夠結(jié)合蛋白、結(jié)合氧以及介導(dǎo)催化反應(yīng)，從而對正常人體功能維持非常重要，如氧傳遞、能量產(chǎn)生和細(xì)胞增殖。含有鐵的最重要的化學(xué)基團(tuán)是鐵硫簇和血紅素。正常的鐵水平對機(jī)體很重要，鐵水平過高，過量的氫氧根自由基會(huì)引起芬頓反應(yīng)，從而造成組織損傷；鐵水平過低，將引起貧血。鐵的吸收和儲(chǔ)存對維持正常鐵水平至關(guān)重要。

Tab 1 M acroelements and Gene Polymorphisms

Tab 2 Trace elements and gene polymorphism s

Baeza-Richer等［20］研究了10個(gè)候選基因的 SNPs位點(diǎn)對于鐵含量的影響，發(fā)現(xiàn)鈣通道基因CACNA2D3基因內(nèi)含子區(qū)rs1375515位點(diǎn)與平均紅細(xì)胞容積、血紅蛋白含量及鐵蛋白含量均明顯相關(guān)。G等位基因與以上指標(biāo)含量降低有關(guān)，可能成為缺鐵性貧血的高風(fēng)險(xiǎn)因子。Rs1375515或者其連鎖位點(diǎn)可能通過影響鈣通道的功能調(diào)節(jié)機(jī)體鐵儲(chǔ)備，還可能影響補(bǔ)充鐵劑的治療效果。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）可影響肝內(nèi)鐵運(yùn)輸而導(dǎo)致其在肝內(nèi)蓄積，與嚴(yán)重肝損傷和肝細(xì)胞癌相關(guān)?？缒そz氨酸蛋白酶6（TMPRSS6）基因通過調(diào)節(jié)肝鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄而影響鐵代謝，研究發(fā)現(xiàn)，在216名 NAFLD患者中 TMPRSS6基因p.Ala736Val多態(tài)性位點(diǎn)的Val純合子基因型與肝鐵蓄積和鐵蛋白水平降低有關(guān)（223 vs308μg·L-1，P＝0.01），還與氧化應(yīng)激引起的肝細(xì)胞氣球樣變性可能有關(guān)（P＝0.05）。在鐵超載的 HFE陰性基因型人群中，TMPRSS6基因 p.Ala736Val多態(tài)性位點(diǎn)對于肝鐵蓄積的影響更為明顯，736Val基因型與肝鐵蓄積呈負(fù)相關(guān)（OR＝0.59），說明該位點(diǎn)可明顯影響NAFLD患者肝臟鐵的次級蓄積［21］。

6 鉻

鉻是人體葡萄糖與類脂物代謝作用中必要的微量元素。3價(jià)鉻離子對人體有益，但是6價(jià)鉻離子卻是有毒的。鉻和其他調(diào)控新陳代謝的物質(zhì)，如荷爾蒙、胰島素、多種的生物酶以及細(xì)胞基因物質(zhì)（DNA和RNA）一樣，在生理功能中發(fā)揮很重要的作用。鉻的生理作用包括葡萄糖與類脂物代謝、核酸（DNA和RNA）的平衡等等。長期持續(xù)地接觸鉻可能會(huì)導(dǎo)致肺癌以及其他職業(yè)病。

Zhang等［22］研究了9種主要DNA修復(fù)基因的遺傳變異及其與6價(jià)鉻引起的DNA損傷之間的關(guān)系，以O(shè)live尾矩值（Olive tailmoments，OTM）評價(jià)DNA損傷程度，發(fā)現(xiàn)XRCC1基因 Arg399Gln（G／A）位點(diǎn)GG基因型OTM值相對于GA和AA基因型明顯升高（0.93 vs 0.73或0.5，P＝0.048），說明A等位基因攜帶者受到6價(jià)鉻損傷DNA的程度明顯低于G等位基因攜帶者（OR＝0.39），XRCC1基因 Arg399Gln（G／A）突變位點(diǎn)可能成為6價(jià)鉻誘發(fā)DNA損傷的保護(hù)性生物標(biāo)志物。

盡管礦物質(zhì)和微量元素的藥物基因組學(xué)研究還處于初級階段，但是關(guān)于它們與基因多態(tài)性關(guān)系的研究擴(kuò)大了藥物基因組學(xué)的研究范圍，并且加速其個(gè)體化的實(shí)現(xiàn)進(jìn)程。另外，藥物基因組學(xué)已成為研究礦物質(zhì)和微量元素代謝及其相關(guān)疾病的重要方法。很多研究由于試驗(yàn)期短、樣品數(shù)量有限或者不完善的試驗(yàn)設(shè)計(jì)而受到了限制，所以未來的研究需要著重改善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提高試驗(yàn)精確度，以及改進(jìn)隨機(jī)樣本的質(zhì)量，這需要更長的試驗(yàn)觀察期，以及對試驗(yàn)結(jié)果更嚴(yán)格的審核標(biāo)準(zhǔn)。

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