纈沙坦聯(lián)合胺碘酮對持續(xù)性心房顫動復(fù)律及復(fù)律后竇性心律維持率的影響

汪世軍 祝玉娟 唐關(guān)敏

●臨床研究

纈沙坦聯(lián)合胺碘酮對持續(xù)性心房顫動復(fù)律及復(fù)律后竇性心律維持率的影響

汪世軍 祝玉娟 唐關(guān)敏

目的觀察纈沙坦聯(lián)合胺碘酮對持續(xù)性心房顫動復(fù)律及復(fù)律后竇性心律維持率的影響。方法選擇持續(xù)性心房顫動患者96例，隨機(jī)分為兩組，治療組49例，給予纈沙坦及胺碘酮治療，對照組47例給予安慰劑及胺碘酮治療，隨訪1年，觀察兩組心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)率和轉(zhuǎn)復(fù)后3、12個月時心房顫動復(fù)發(fā)率，以及轉(zhuǎn)復(fù)時及轉(zhuǎn)復(fù)后12個月左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化。結(jié)果心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)率治療組（87．8%）與對照組（85．1%）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），心房顫動復(fù)發(fā)率轉(zhuǎn)復(fù)后3個月及12個月治療組（14．0%、23．2%）均小于對照組（32．5%、54．5%）（P＜0．05或0．01），轉(zhuǎn)律后12個月LAD治療組[（44．3±0．65）mm）]較對照組[（46．9±0．54）mm]變小（P＜0．05），LVEF治療組[（56．8±8．64）%]較對照組[（52．3±9．08）%]升高（P＜0．05）。結(jié)論纈沙坦聯(lián)合胺碘酮治療持續(xù)性心房顫動在減少心房顫動的復(fù)發(fā)率以及改善心功能方面優(yōu)于單獨(dú)使用胺碘酮。

血管緊張素II受體拮抗劑；纈沙坦；心房顫動；胺碘酮

心房顫動是常見的快速性心律失常，也是卒中、心功能障礙的重要危險因素。盡管目前有多種介入方法涌現(xiàn)，胺碘酮作為Ⅲ類抗心律失常藥物是心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)成功后最常用且效果較好的維持竇性心律的藥物，其1年的竇性心律維持率約為50%，且不降低總病死率[1]。近期研究表明，心房重構(gòu)致心房結(jié)構(gòu)和功能變化是進(jìn)行性心房顫動的重要病因[2]，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活是心房重構(gòu)的重要原因，RAAS抑制劑可預(yù)防心房顫動的發(fā)生和復(fù)發(fā)[3]。我們用胺碘酮聯(lián)合纈沙坦（血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑）治療心房顫動，觀察其對心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)率、竇性心率維持率以及改善心肌重構(gòu)及心功能方面的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2010年8月至2011年8月在我院門診及住院治療的持續(xù)性心房顫動患者96例，其中男性47例，女性49例，年齡46～75（62.43±9.28）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：按2001年歐洲心臟病學(xué)會和北美起搏和電生理學(xué)會心律失常工作組聯(lián)合發(fā)表的心房顫動國際統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn)[4]，判斷其類型屬持續(xù)性（7d～1年）或永久性心房顫動（＞1年）者；年齡≤75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：按“三P”分類標(biāo)準(zhǔn)屬初發(fā)性心房顫動者；合并高度房室傳導(dǎo)阻滯、瓣膜性心臟病、未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥；NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級；有抗凝治療禁忌證；嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重低血壓或使用血管緊張Ⅱ受體阻滯劑（ARB）有禁忌的患者；年齡＞75歲。入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（纈沙坦聯(lián)合胺碘酮組治療，49例）及對照組（安慰劑聯(lián)合胺碘酮治療，47例）。兩組基礎(chǔ)心臟病治療采用相同方案。本研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集記錄兩組超聲心動描記術(shù)結(jié)果，包括左心房內(nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），心房顫動發(fā)作情況（根據(jù)自覺癥狀如心悸結(jié)合動態(tài)心電圖統(tǒng)計其頻率、持續(xù)時間），心房顫動分類。

1.2.2 治療方法兩組復(fù)律前先服用華法林，用量根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整，維持INR在2～3，INR達(dá)標(biāo)3周后開始服用胺碘酮（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)），第1周600mg/d，第2周400mg/d，此后200mg/d。自入組開始，治療組給予纈沙坦膠囊（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)）80mg/ d；對照組給予安慰劑膠囊。兩組患者均于晨起測量血壓，觀察1周，如收縮壓（SBP）仍≥140mmHg或舒張壓（DBP）＞90mmHg，則加用鈣離子拮抗劑，如血壓偏低，則纈沙坦減量至40mg/d。

1.2.3 隨訪隨訪1年，第1個月每周復(fù)查心電圖，以后每月或心房顫動復(fù)發(fā)時復(fù)查心電圖，每3個月檢查肝、腎和甲狀腺功能，1年后復(fù)查超聲心動描記術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)兩組心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)率和3、12個月時的心房顫動復(fù)發(fā)率。終點(diǎn)事件為心肌梗死、心力衰竭、腦卒中及死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

兩組各發(fā)生1例非致死性腦卒中退出試驗，對照組1例因突發(fā)急性心肌梗死而退出試驗，余93例皆完成試驗。兩組患者均能有效控制血壓及心率。

2.1 兩組轉(zhuǎn)復(fù)成功率及心房顫動復(fù)發(fā)率比較見表1。

表1 兩組轉(zhuǎn)復(fù)成功率及心房顫動復(fù)發(fā)率的比較[例（%）]

由表1可見，兩組心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但治療組3、12個月后心房顫動復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

2.2 兩組超聲心動描記術(shù)指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組超聲心動描記術(shù)指標(biāo)比較

由表2可見，治療12個月時治療組LAD小于對照組，LVEF高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)的比較治療組出現(xiàn)竇性心動過緩7例，Q-T間期不良延長4例；對照組出現(xiàn)竇性心動過緩6例，Q-T間期延長3例，予減量胺碘酮后心率均可恢復(fù)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組各出現(xiàn)輕度甲狀腺功能紊亂3例。

3 討論

心房顫動的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但越來越多的證據(jù)表明RAAS在心房顫動的發(fā)生和維持中發(fā)揮著重要的作用[5]。心房顫動時存在心房離子通道的電重構(gòu)和心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。心房顫動患者心房局部血管腎張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的表達(dá)明顯增高，依賴ACE增加的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）通過激活細(xì)胞外信號，凋節(jié)蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)而引起心房間質(zhì)纖維化，從而促進(jìn)心房顫動的發(fā)生和維持[3]。AngⅡ增加，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，而后者正是導(dǎo)致心房顫動對心房肌電重構(gòu)的重要機(jī)制。心房間質(zhì)纖維化為主的結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動發(fā)生和維持的基質(zhì)和重要過程。ARB通過對RAAS的干預(yù)，阻斷AngⅡ介導(dǎo)心房纖維化的特異性信號傳導(dǎo)通路，從而阻斷心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)進(jìn)程，達(dá)到預(yù)防或降低心房顫動的發(fā)生[6]。

胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，同時具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用。其通過阻滯延遲整流性外向鉀電流（Ik），使心房和心室肌細(xì)胞動作電位時程和有效不應(yīng)期延長，從而延長折返波的波長，使心房顫動不易維持而轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律[7]。由于其較小的致心律失常作用和優(yōu)于其他抗心律失常藥物的心臟效應(yīng)，因此常用來轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動和維持竇性心律。本研究利用AngⅡ受體阻滯劑改善心臟重構(gòu)的作用聯(lián)合胺碘酮的抗心律失常作用，用于心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)及維持竇性心律，在心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)成功率方面兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；3個月時，治療組竇性心律維持率與對照組相比已有明顯提高；12個月時，與對照組相比，治療組在明顯抑制左心房擴(kuò)大的同時，使竇性心律的維持率顯著提高，達(dá)78.6%，高于對照組。結(jié)果證實(shí)胺碘酮聯(lián)合纈沙坦組在心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律方面優(yōu)于胺碘酮聯(lián)合安慰劑組。前者LAD縮小、LVEF升高，而后者無明顯改變。

目前認(rèn)為，ARB類藥物對心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律維持率的有益作用主要與ARB改善心房電及結(jié)構(gòu)重塑機(jī)制有關(guān)，即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌有效不應(yīng)期的持續(xù)縮短，保持了正常的不應(yīng)期頻率適應(yīng)機(jī)制，避免或減輕了心房電重構(gòu)的形成；同時，ARB可顯著降低心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生，其中尤以對心房間質(zhì)纖維化的抑制最為重要，而心房間質(zhì)纖維增生可能使心房內(nèi)傳導(dǎo)延緩，并使心房電活動的異質(zhì)性增加，促進(jìn)了心房顫動的發(fā)生[8]，所以可以認(rèn)為ARB類藥物對心房顫動的有益作用是長期而緩慢的。在我們的研究中，治療組和對照組在心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)成功率方面并無顯著性差異，考慮與服用ARB類藥物時間不長（約1個月左右）有關(guān)?？梢韵嘈牛缒茉诜棉D(zhuǎn)復(fù)藥物前給予足夠療程的ARB類藥物預(yù)處理，可提高轉(zhuǎn)復(fù)的成功率，當(dāng)然，這有待于進(jìn)一步的研究驗證。此外還應(yīng)看到，本試驗存在小樣本研究、隨訪方法局限、無癥狀心房顫動發(fā)作等因素對結(jié)果的影響。若進(jìn)行更大樣本、隨訪時間更長的研究，可得出更有說服力的結(jié)果。

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The effect of Valsartan combined with Amiodarone on cardioversion of atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm in patients with permanent atrial fibrillation

WANG Shijun,ZHU Yujuan,TANG Guanmin.
Department of Cardiology,the First People’s Hospital of Jiaxing,Jiaxing 314000,China

WANG Shijun,E-mail:xz0414@163.com

Objective To investigate the effect of Valsartan combined with Amiodarone on cardioversion of persistant atrial fibrillation(AF)and maintenance of sinus rhythm after cardioversion．Methods 96 patients with permanent AF were randomly divided into control group(n=47)and Valsartan group(n=49)．The conversion rate of AF at one year and reoccurrence of AF at 3 and 12 months after cardioversion were investigated．Left atrial dimension and left ventricular ejection fraction(LVEF)were measured at the moment of cardioversion and 12 months after cardioversion．Results The rate of AF cardioversion was not significant difference between two groups(87．8%vs 85．1%,P＞0．05)．The recurrence rate was significantly lower in Valsartan group than control group at 3 months(14．0%vs 32．5%,P＜0．05)and 12 months(23．2%vs 54．5%,P＜0．01）．Left atrium significantly decreased(44．3±0．65 mm vs 46．9±0．54 mm,P＜0．05)and LVEF increased (56．8±8．64%vs 52．3±9．08%,P＜0．05)in Valsartan group at 12 months．Conclusion Valsartan with Amiodarone is superior to Amiodarone alone in maintaining sinus rhythm and improving heart function in the patients with permanent AF．

Angiotensin II receptor blockers;Valsartan;Atrial fibrillation;Amiodarone

2013-02-16）

（本文編輯：馬雯娜）

314000浙江省嘉興市第一醫(yī)院心內(nèi)科

汪世軍，Email：xz0414@163.com