正五聚蛋白-3水平對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值研究

劉海波 王春明 苑振鵬 周立軍 張麗梅 曹 勇

正五聚蛋白-3水平對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的價(jià)值研究

劉海波 王春明 苑振鵬 周立軍 張麗梅 曹 勇

目的探討血漿正五聚蛋白-3（PTX3）水平對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法檢測(cè)406例慢性心力衰竭患者入院后次日早晨血PTX3水平并前瞻性隨訪2年，觀察全因死亡、心力衰竭再次住院、急性心肌梗死、卒中及周圍動(dòng)脈栓塞，分析PTX3水平與心血管事件的關(guān)系。結(jié)果共有376例患者完成隨訪，171例患者發(fā)生心血管事件。心血管事件組PTX3水平較無(wú)心血管事件組顯著增高[（3.911±0.83）ng/ml vs（3.088±0.99）ng/ml，P＜0.01]；PTX3濃度與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P＜0.01），PTX3濃度增高（≥中位數(shù)3.438ng/ml）組患者出現(xiàn)心血管事件明顯增加（63.5%vs 27.3%，P＜0.01），生存函數(shù)Kaplan-Meier曲線也顯示PTX3≥3.438ng/ml患者無(wú)心血管事件生存率明顯降低（P＜0.01），多因素逐步分析顯示PTX3濃度增高是慢性心力衰竭患者出現(xiàn)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子（RR=4.224，P＜0.01；95%CI 1.130～15.783）。結(jié)論P(yáng)TX3濃度增高的慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，PTX3濃度增高可能是慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

正五聚蛋白-3；慢性心力衰竭；心血管事件；預(yù)后

慢性心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段。慢性心力衰竭患者預(yù)后極差、花費(fèi)多，給我國(guó)帶來(lái)了沉重的社會(huì)壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前有關(guān)慢性心力衰竭的機(jī)制還不十分明確，其危險(xiǎn)分層及預(yù)后的指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)亦不夠完善。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥狀態(tài)與慢性心力衰竭密切相關(guān)[2-3]，慢性心力衰竭患者體內(nèi)炎癥因子常過(guò)度表達(dá)，并誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、纖維化，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。正五聚蛋白-3（PTX3）是一個(gè)心肌中含量很高的新的炎癥因子[4]，研究發(fā)現(xiàn)其與心血管系統(tǒng)炎癥密切相關(guān)。但PTX3是否有助于慢性心力衰竭的危險(xiǎn)分層及用于指導(dǎo)臨床診治，目前國(guó)內(nèi)外研究較少。本研究通過(guò)測(cè)定慢性心力衰竭患者PTX3血漿濃度，探討血漿PTX3水平與慢性心力衰竭患者嚴(yán)重程度的關(guān)系，旨在評(píng)價(jià)PTX3對(duì)慢性心力衰竭患者的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料2010年6月至2011年6月入住我院心內(nèi)科的慢性心力衰竭患者406例，所有入選病例均經(jīng)兩名心血管?？漆t(yī)師確診。慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有基礎(chǔ)心臟?。唬?）有呼吸困難或雙下肢浮腫等心力衰竭癥狀；（3）至少有一項(xiàng)下列心血管系統(tǒng)異常的客觀指標(biāo)：病因?qū)W，心臟形態(tài)和心臟功能性指標(biāo)（如X線胸片，超聲心動(dòng)描記術(shù)等）。所有患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí),出院前為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤45%。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者入院時(shí)合并有急性冠狀動(dòng)脈綜合征及其他炎癥性疾病或感染性疾病，包括關(guān)節(jié)炎、肺部疾病、肝病活動(dòng)期、慢性腎功能不全（肌酐＞175μmol/L）及惡性腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 資料采集采記錄患者的一般資料及既往病史，對(duì)入選患者進(jìn)行心功能分級(jí)，行心電圖、超聲心動(dòng)描記術(shù)、X線胸片、血脂、血糖、尿酸、hs-CRP等常規(guī)檢查，并詳細(xì)編號(hào)記錄。采集外周靜脈血離心后取血漿-80℃保存，再用PTX3試劑盒（上海卓康生物公司提供），采用ELISA法檢測(cè)血漿PTX3水平。

1.2.2 隨訪方法隨訪2年，以發(fā)生心血管事件為終點(diǎn)。（1）主要終點(diǎn)事件：全因死亡、心力衰竭加重需要再次住院治療。（2）次要終點(diǎn)事件：急性心肌梗死、卒中及周圍動(dòng)脈栓塞。以上心血管事件的確認(rèn)由3名心內(nèi)科高級(jí)職稱醫(yī)師判定。隨訪結(jié)束按有無(wú)發(fā)生終點(diǎn)事件分為心血管事件組和無(wú)心血管事件組，比較兩組的一般資料。依照中位PTX3水平將完成隨訪的患者分成兩組，比較兩組的一般資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。PTX3濃度以中位數(shù)建立二分類變量模型，繪制PTX3濃度對(duì)2年內(nèi)累計(jì)生存函數(shù)的Kaplan-Meier曲線，并采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型繪制并分析患者無(wú)心血管事件的生存函數(shù)曲線。進(jìn)行多因素分析，計(jì)算PTX3濃度與慢性心力衰竭患者的嚴(yán)重程度及再發(fā)心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性心力衰竭患者一般資料的比較完成隨訪的慢性心力衰竭患者376例，其中男性220例，女性156例，年齡45～88（77.1±9.1）歲。出現(xiàn)心血管事件（心血管事件組）171例，無(wú)心血管事件（無(wú)心血管事件組）205例。兩組患者一般資料的比較見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性心力衰竭患者一般資料的比較[例（%）]

由表1可見(jiàn)，心血管事件組年齡、心率、NYHA分級(jí)、PTX3水平、cTnI、hs-CRP水平均較無(wú)心血管事件組高，但ACEI/ARB和β受體阻滯劑使用比例較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。兩組性別、吸煙、糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病及阿司匹林和利尿劑使用差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 PTX3水平對(duì)慢性心力衰竭患者預(yù)后的影響慢性心力衰竭患者PTX3中位濃度為3.438ng/ml，PTX3＜3.438ng/ml組與≥3.438ng/ml組的一般資料比較見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，兩組患者年齡、性別、既往史及藥物治療等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與PTX3＜3.438ng/ml組患者相比，PTX3≥3.438ng/ml組NYHA＞Ⅱ比例增加，cTnI、hs-CRP濃度升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。PTX3≥3.438ng/ml組出現(xiàn)心血管事件的比例明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 PTX3濃度與慢性心力衰竭患者NYHA的關(guān)系PTX3濃度與慢性心力衰竭患者嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，表現(xiàn)為患者隨著NYHA的增加，PTX3濃度也隨著顯著增加。NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)時(shí)PTX3水平分別為（2.937±0.948）、（3.399±0.874）、（4.030±0.897）ng/ml，三者比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 PTX3水平對(duì)慢性心力衰竭患者無(wú)心血管事件生存率的影響以PTX3水平中位數(shù)3.438ng/ml為分層標(biāo)準(zhǔn)，生存函數(shù)曲線顯示PTX3≥3.438 ng/ ml組無(wú)心血管事件存活率明顯降低（圖1）。

表2 PTX3中位數(shù)濃度分類的一般資料比較[例（%）]

圖1 PTX3中位數(shù)濃度與慢性心力衰竭患者2年內(nèi)無(wú)心血事件的累積生存函數(shù)（Kaplan-Meier曲線）。

表3 慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素分析

2.5 慢性心力衰竭患者2年內(nèi)發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素分析見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，年齡、心率、NYHA分級(jí)＞Ⅱ及PTX3、cTnI（ng/ml）和hs-CRP（ng/ml）濃度，以及β受體阻滯劑和ACEI/ARB使用與慢性心力衰竭患者發(fā)生心血管事件顯著相關(guān)（P＜0.01或0.05）。多因素逐步分析顯示在所有慢性心力衰竭患者中，PTX3濃度增高（≥3.438 ng/ml）、cTnI濃度增高、年齡及NYHA分級(jí)＞Ⅱ?yàn)榘l(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 討論

PTX3與CRP同屬五聚體蛋白成員，均是急性期反應(yīng)蛋白，目前有研究證實(shí)CRP與心血管事件顯著相關(guān)[5-7]。CRP主要由肝臟產(chǎn)生，是全身炎癥反應(yīng)和感染的標(biāo)志，而PTX3在炎癥反應(yīng)中由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞、單核或巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生[8]，是心血管系統(tǒng)局部炎癥的反應(yīng)，尤其在心肌中的含量很高，其相對(duì)于CRP，可能與心血管系統(tǒng)的關(guān)系更為密切。

PTX3是急性期反應(yīng)蛋白，前幾年對(duì)PTX3的研究大多集中在其與心肌急性缺血的相關(guān)性方面。Latini等[9]通過(guò)對(duì)急性ST段抬高心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，PTX3增高與患者急性心肌梗死后3個(gè)月死亡率顯著相關(guān)，并經(jīng)過(guò)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)PTX3是獨(dú)立于CRP、NT-proBNP、TnT、CK等其它心臟標(biāo)志物的心肌梗死后死亡的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。I-noue等[10]也報(bào)道PTX3是不穩(wěn)定心絞痛的早期標(biāo)志物。我們前期的研究也表明PTX3濃度增高是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者再發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。

近幾年來(lái)有關(guān)PTX3與慢性心力衰竭的關(guān)關(guān)系研究也有了一定的進(jìn)展。Nozaki等[4]對(duì)62例所有病因的慢性心力衰竭患者研究也發(fā)現(xiàn)PTX3水平在心力衰竭患者中顯著增高，并且隨著NYHA分級(jí)的增加而增加，進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)PTX3在冠狀靜脈竇中的含量顯著高于主動(dòng)脈根部血，這表明PTX3是經(jīng)心臟系統(tǒng)產(chǎn)生并釋放入循環(huán)系統(tǒng)。同樣，Suzuki等[12]對(duì)196例慢性心力衰竭患者的研究也發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者中，PTX3濃度較健康對(duì)照組顯著增高，并與心力衰竭程度呈正相關(guān)，而且PTX3可作為慢性心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Kotooka等[13]對(duì)37例原發(fā)于擴(kuò)張性心肌病的慢性心力衰竭患者研究表明，慢性心力衰竭患者的PTX3水平較對(duì)照組顯著增高，并且其水平與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。最近CORONA和GISSI-HF臨床試驗(yàn)表明PTX3濃度與慢性心力衰竭患者3個(gè)月致命的心血管事件顯著相關(guān)[14]，并且PTX3是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Junichi等[15]進(jìn)一步的研究顯示PTX3是單純舒張性心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

本研究探討血漿PTX3水平與慢性心力衰竭患者嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)：（1）慢性心力衰竭患者PTX3濃度與心力衰竭嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，隨著心力衰竭程度加重，PTX3濃度增加；（2）發(fā)生心血管事件的慢性心力衰竭患者其PTX3濃度顯著增高，PTX3≥中位數(shù)濃度的患者出現(xiàn)心血管事件明顯增加；（3）生存函數(shù)Kaplan-Meier曲線也顯示PTX3≥中位數(shù)濃度的患者無(wú)心血管事件生存率明顯降低；（4）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素逐步分析顯示PTX3濃度增高是慢性心力衰竭患者出現(xiàn)心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

本研究結(jié)果與國(guó)外研究結(jié)果基本一致，但我們通過(guò)較大樣本量以及長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，更進(jìn)一步確定了PTX3這一心血管特異性的炎癥因子預(yù)測(cè)慢性心力衰竭患者的價(jià)值。

總之，PTX3可作為判斷慢性心力衰竭預(yù)后的一項(xiàng)有價(jià)值的指標(biāo)，有助于我們對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及用于指導(dǎo)臨床診治。

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Pentraxin-3 predicts long-term prognosis of patients with chronic heart failure

LIU Haibo,WANG Chunming,YUAN Zhenpeng,et al.
Department of Cardiology,Yinzhou People’s Hospital,Ningbo 315040,China
Corresponing author:LIU Haibo，E-mail：liuhaibo1219@hotmail.com

ObjectiveTo evaluate the prognostic value of plasma PTX3 in patients with chronic heart failure(CHF). MethodsA total of 406 consecutive patients with CHF were prospectively enrolled in this study and followed up for 2 years.PlasmaPTX3levelwasmeasuredinthesecondmorningafterhospitalization.All-causeddeath, re-hospitalization for heart failure,acute myocardial infarction,stoke and peripheral arterial embolism were documented. The relationship between plasma PTX3 and cardiovascular events(CVE)were analyzed.Results376 patients had been followed up for 2 years,of them,171 patients experienced CVE.Plasma PTX3 level was significantly higher in patients with than without CVE(3.911±0.83ng/ml vs 3.088±0.99ng/ml,P＜0.01)and positively related to the severity of heart failure(P＜0.01).CVE were more frequency in patients with increased PTX3(≥median value 3.438ng/ml)than those without(63.5%vs 27.3%,P＜0.01).Kaplan-Meier analysis revealed that patients with increased PTX3(≥3.438ng/ ml)had a significantly lower survival rate without CVE(P＜0.01).Multi-factor analysis showed that increased PTX3 was an independent risk factor for CVE in patients with CHF(RR=4.224,P＜0.01;95%CI 1.130～15.783).ConclusionCHF patients with increased PTX3 have a higher risk of developing CVE.Increased PTX3 may be an independent predictor for prognosis of patients with CHF.

Pentraxin3;Chronic heartfailure;Cardiovascularevent;Prognosis

2013-12-11）

（本文編輯：楊麗）

寧波市鄞州區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2010-28）

315040浙江省鄞州人民醫(yī)院心內(nèi)科（劉海波為復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科博士研究生），中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系（苑振鵬）

劉海波，E-mail：liuhaibo1219@hotmail.com