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    杜仲葉分散片的制備與質(zhì)量控制

    2014-05-15 01:42:54王文寶趙樹娟楊俊濤南極星郭留成朱吾元
    醫(yī)藥導(dǎo)報 2014年4期
    關(guān)鍵詞:分散片溶出度杜仲

    王文寶,趙樹娟,楊俊濤,南極星,郭留成,朱吾元

    (1.漯河醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校,漯河 462000;2.延邊大學(xué)藥學(xué)院,延吉 133000)

    杜仲葉分散片的制備與質(zhì)量控制

    王文寶1,趙樹娟1,楊俊濤1,南極星2,郭留成1,朱吾元1

    (1.漯河醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校,漯河 462000;2.延邊大學(xué)藥學(xué)院,延吉 133000)

    目的 利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計法優(yōu)選杜仲葉分散片處方,探討質(zhì)量控制方法。方法采用單因素試驗(yàn)法和正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計法,以崩解時間、分散均勻性作為評定指標(biāo),對填充劑、崩解劑的用量、種類、加入方式以及制片壓力等進(jìn)行考察,并依據(jù)2010版《中華人民共和國藥典》附錄對杜仲葉分散片進(jìn)行質(zhì)量控制。結(jié)果最優(yōu)處方為50%微晶纖維素為填充劑,15%低取代羥丙基纖維素-羥甲基淀粉鈉(1∶0.8)作為混合崩解劑,50%乙醇為潤濕劑,硬脂酸鎂為潤滑劑。結(jié)論自制的杜仲葉分散片的處方組成合理,符合分散片的質(zhì)量要求,為藥物的二次開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

    杜仲葉,分散片;質(zhì)量控制;正交實(shí)驗(yàn)

    杜仲為我國的傳統(tǒng)中藥,早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就列為上品。歷代醫(yī)家作為“補(bǔ)肝腎,強(qiáng)筋骨,安胎”等要藥。杜仲葉為杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoidesOliv.)的干燥葉[1]。現(xiàn)代研究表明,杜仲葉具有擴(kuò)張血管、降低血壓及血糖血脂、增強(qiáng)免疫功能,以及鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、利尿、抗應(yīng)激、抗衰老和減弱子宮收縮等作用。杜仲葉能明顯增加冠脈流量,對血壓具有雙向調(diào)節(jié)作用,被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為最優(yōu)質(zhì)的天然降壓藥物,成為當(dāng)今藥用開發(fā)熱點(diǎn)。

    分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑[2]。這是一種新型固體制劑,生產(chǎn)工藝簡單,對生產(chǎn)條件無特殊要求,制備工藝與普通片劑基本相同,生產(chǎn)成本低,同時具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點(diǎn),可吞服、咀嚼、含吮,也可用少量水制成混懸液后服下,尤其適用老、幼、吞服有困難的患者。筆者采用單因素試驗(yàn)法和正交實(shí)驗(yàn)方法對處方中輔料種類及用量進(jìn)行了優(yōu)選,為杜仲葉分散片的工業(yè)化生產(chǎn)和推廣應(yīng)用提供了一定依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 ZP198-17旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天峰制藥設(shè)備有限公司);DZF-6020真空干燥箱(上?;|試驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司);電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司);ZB-智能崩解儀(天津大學(xué)精密儀器廠);RC-6溶出度測試儀(天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)。

    1.2 試藥 杜仲葉購自河南張仲景大藥房,經(jīng)鑒定為正品杜仲葉。杜仲葉干浸膏粉(自制,其主要活性成分以綠原酸計不少于3.37%);淀粉(安徽山河藥用輔料有限公司,批號:091110);乳糖(上海華茂藥業(yè)有限公司,批號:100601);微晶纖維素(MCC,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110710);羧甲基淀粉鈉(CMSNa,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110420);低取代羥丙基纖維素(L-HPC,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110525);交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP,美國國際特品有限公司,批號:090315);硬脂酸鎂(天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心,批號:100330)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 樣品制備 將原、輔料充分干燥,分別過篩孔內(nèi)徑(150.0±6.6)μm篩。按處方量稱取杜仲葉干浸膏粉、填充劑MCC、崩解劑L-HPC(內(nèi)加),混合均勻, 50%乙醇作為潤濕劑制軟材,孔徑1.40 mn(14目)篩網(wǎng)制粒,60℃減壓干燥30 min,整粒,外加崩解劑CMS-Na,加入潤滑劑硬脂酸鎂適量,混勻,壓片。

    2.2 處方設(shè)計 以崩解時限為考察指標(biāo),采用單因素試驗(yàn)法對分散片制備工藝影響較大的因素——崩解劑及加入方式、填充劑的種類和用量進(jìn)行考察[3]。

    2.2.1 崩解劑聯(lián)用及加入方式的確定 預(yù)實(shí)驗(yàn)表明,兩種及以上崩解劑聯(lián)用及不同加入方式對分散片性能影響顯著。崩解劑的加入方法有外加法、內(nèi)加法和內(nèi)外加法。因內(nèi)外加法集中了內(nèi)加法和外加法的優(yōu)點(diǎn),即外加的崩解劑使分散片迅速崩解成較粗顆粒,內(nèi)加的崩解劑使粗顆粒崩解成更細(xì)的粒子使藥物更快溶出。因此本研究采用兩種崩解劑聯(lián)用,選擇內(nèi)外加法進(jìn)行考察。

    分別選用PVPP、CMS-Na和L-HPC中的兩種作為混合崩解劑,以MCC為填充劑,50%乙醇為潤濕劑,依照“2.1”項(xiàng)下方法制備分散片,以崩解時限和分散均勻性為考察指標(biāo),參照2010年版《中華人民共和國藥典》檢查方法進(jìn)行。見表1。

    結(jié)果表明,PVPP、CMS-Na和L-HPC任意兩種崩解劑聯(lián)用,分散均勻性均較好。但L-HPC內(nèi)加、CMSNa外加制得的分散片崩解效果最佳,故選擇L-HPC內(nèi)加、CMS-Na外加作為混合崩解劑的加入方法。

    表1 崩解劑篩選結(jié)果

    2.2.2 填充劑的確定 分別選用淀粉、乳糖和MCC作為填充劑,以L-HPC內(nèi)加、CMS-Na外加為混合崩解劑,50%乙醇為潤濕劑,依照“2.1”項(xiàng)下方法制備分散片,以崩解時限和分散均勻性為考察指標(biāo)。結(jié)果表明,選用MCC作為填充劑時,分散片的分散性較好,崩解時間最短。

    2.2.3 壓片壓力的確定 按上述單因素試驗(yàn)法確定的分散片處方組成,按照“2.1”項(xiàng)下方法制備不同硬度的分散片,對分散片的崩解時間、分散均勻性、外觀等進(jìn)行測定。結(jié)果表明,分散片硬度控制在5.0~8.0 kg·(cm2)-1范圍內(nèi)時較好。

    2.3 處方優(yōu)化 經(jīng)過輔料單因素篩選實(shí)驗(yàn)可知,在單因素考察的基礎(chǔ)上,以崩解時間和分散均勻性為評定指標(biāo),采用L9(34)正交實(shí)驗(yàn)表,對處方中填充劑用量、崩解劑的用量和崩解劑內(nèi)外加比例進(jìn)行篩選。結(jié)果見表2~4[4]。

    表2 3個因素水平表

    通過方差分析,由表4可知,因素A對崩解時間有影響顯著,且A>B>C,B、C對崩解時間均無顯著性影響,結(jié)合直觀分析結(jié)果,最終確定分散片的最佳工藝為A3B2C1,即MCC用量為50%,崩解劑用量15%,LHPC(內(nèi)加):CMS-Na(外加)為1∶0.8。

    2.4 制備工藝的驗(yàn)證 取一定的處方量的藥物和輔料,按最優(yōu)的工藝條件生產(chǎn)3批(每批1 000片),進(jìn)行工藝驗(yàn)證[5]。結(jié)果崩解時限分別為31,39,35 s,硬度依次為6.71,6.41,6.69 kg,分散均勻性均合格,表明所確定的最優(yōu)工藝條件穩(wěn)定,重復(fù)性好。

    表3 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)安排與結(jié)果

    表4 崩解時間方差分析結(jié)果

    2.5 質(zhì)量評價

    2.5.1 質(zhì)量差異 取杜仲葉分散片20片,精密稱定總質(zhì)量,求得平均片量后,再分別精密稱定每片的質(zhì)量,每片質(zhì)量與平均片量相比較,得出質(zhì)量差異[6]。按上述操作平行測定3批樣品。結(jié)果表明,3批樣品的質(zhì)量差異均小于5%。

    2.5.2 崩解時限 取3批杜仲葉分散片各6片,按《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄ⅫA崩解時限檢查法檢查[6]。結(jié)果表明,3批樣品的崩解時限均在50 s內(nèi)完全崩解。

    2.5.3 分散均勻性 分別取3批杜仲葉分散片各6片,置250 mL燒杯中,加15~20℃的水100 mL,振搖3 min,結(jié)果全部崩解并通過篩孔內(nèi)徑(850±29)μm (二號)篩[6]。

    2.5.4 混懸液穩(wěn)定性 取杜仲葉分散片3片,分別放入盛有50 mL水(20℃)燒杯中,充分?jǐn)嚢璺稚⒑?于700 nm處測定其透光率,并記錄0,5,10,15,20,30 min時的透光率,取算術(shù)平均值后,計算(T1-T0)/T0,以(T1-T0)/T0對t作圖,通過參數(shù)評價分散均勻性。經(jīng)線性回歸得K=0.162 1,r=0.964 6,表明混懸液穩(wěn)定性良好。

    2.5.5 溶出度測定 取杜仲葉分散片6片,按《中華人民共和國藥典》2010年版二部溶出度測定法第一法(籃法)進(jìn)行[7]。溶出介質(zhì)為磷酸鹽緩沖液(pH 7.4) 900 mL,溫度控制在(37.0±0.5)℃,轉(zhuǎn)速為100 r·min-1,依法操作。分別于1,2,4,6,8,10 min時取樣,過濾,精密吸取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀,測定溶出度。結(jié)果杜仲葉分散片在6 min時已溶出87.2%。見圖1。

    圖1 杜仲葉分散片中綠原酸的溶出曲線

    3 討論

    分散片是近年來研制開發(fā)的一種新型劑型,它克服了注射劑風(fēng)險大、滴丸載藥量小、氣霧劑限制因素多等缺點(diǎn),其生產(chǎn)工藝無特殊要求,可采用普通片劑生產(chǎn)線生產(chǎn),兼具固體制劑和液體制劑的優(yōu)點(diǎn),同時克服了兩者的不足。作為中藥固體速釋劑型,分散片主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物,不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。經(jīng)過不斷的發(fā)展和完善,在品種、質(zhì)量上都取得了長足的進(jìn)步,是一種值得開發(fā)的新型片劑,具有廣闊的市場前景。

    根據(jù)分散片的特點(diǎn)和質(zhì)量要求,在杜仲葉分散片的制備過程中,原、輔料首先要經(jīng)過微粉化處理。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中,筆者曾將杜仲葉浸膏粉與親水性輔料共研磨,以增加粉末粒子表面的潤濕性,促進(jìn)藥物溶出,結(jié)果在崩解時間和溶出度方面無差異??紤]工業(yè)化大生產(chǎn)實(shí)際需要,采用了浸膏粉末與填充劑直接混合的方法。分散片的硬度對藥物的崩解和溶出影響較大,在分散片制備中對壓力要進(jìn)行嚴(yán)格的控制,壓力越大,崩解越慢,溶出也越慢,吸收就越慢;反之,藥物吸收吸收越快。因此,既要保證有適當(dāng)?shù)膲浩?使崩解和溶出達(dá)到最優(yōu),同時又要能維持外觀、改善光潔度等。《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄對分散片的質(zhì)量要求中規(guī)定了溶出度的檢查,在分散片的試驗(yàn)設(shè)計與開發(fā)中,要明確崩解和溶出并不成正比關(guān)系,如果輔料使用不當(dāng),雖崩解較快,但藥物的溶出可能慢,因此在處方設(shè)計及工藝研究中,一定要對溶出度進(jìn)行詳細(xì)的研究和周密的考察。

    [1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:154.

    [2] 崔福德.藥劑學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2007: 126.

    [3] 胡展紅,張學(xué)農(nóng),周士俊.婦炎康分散片的輔料處方優(yōu)化及體外釋藥特性[J].中成藥,2008,30(3):353-357.

    [4] 王文寶,王占一,崔燕兵,等.正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選虎杖葉滴丸的成型工藝[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2012,31(4):509-511.

    [5] 羅曉健,新洪亮.板藍(lán)根泡騰片干法制粒工藝研究[J].中國中藥雜志,2008,33(12):1402-1405.

    [6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄IA.

    [7] 吳素體,李正明,韓晉,等.恩替卡韋分散片的溶出度測定[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報,2012,28(1):60-62

    DOI 10.3870/yydb.2014.04.029

    R286;R927.2

    A

    1004-0781(2014)04-0508-03

    2013-04-15

    2013-06-13

    王文寶(1978-),男,吉林榆樹人,講師,碩士,主要從事藥物新技術(shù)和新劑型的研究。電話:0395-2964862, E-mail:wwbao1978@163.com。

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