重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性Meta分析

徐慧琳,戈偉,曹德東,明平坡,鄭永法,宋婧,羅衛(wèi)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤二病區(qū),武漢 430060)

重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性Meta分析

徐慧琳,戈偉,曹德東,明平坡,鄭永法,宋婧,羅衛(wèi)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤二病區(qū),武漢 430060)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療與同步放化療比較治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。方法計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索Cochrane圖書館、PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、EMbase、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫所收錄的相關(guān)研究,檢索時(shí)間截止至2013年8月。研究對(duì)象為NSCLC患者,治療組采用重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療,對(duì)照組僅用同步放化療,比較兩組療效及安全性。使用Cochrane手冊(cè)5.1.0版的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),使用RevMan 5.1.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果最終納入5項(xiàng)研究,共217例患者。Meta分析結(jié)果表明:與對(duì)照組比較,治療組有效率提高[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86),P=0.002]。在臨床獲益率[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73),P=0.08]、1年生存率[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66),P=0.68]、生活質(zhì)量改善[OR=1.57,95%CI(0.40,6.07),P=0.52]、白細(xì)胞減少[OR=1.25,95%CI(0.72,2.17),P=0.43]、放射性食管炎[OR=1.16,95%CI(0.42,3.21),P=0.77]、放射性肺炎[OR=2.47,95%CI(0.34,17.68),P=0.37]等方面,兩組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論與僅用同步放化療比較,重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療治療晚期NSCLC可提高療效,兩組生活質(zhì)量改善情況及毒副反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。受納入研究質(zhì)量限制和可能存在的發(fā)表偏倚影響,上述結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

重組人血管內(nèi)皮抑素;肺腫瘤;同步放化療;Meta分析

重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(rh-endostatin, Endostar,商品名:恩度)是由我國學(xué)者自主研究開發(fā)的抗血管生成藥物,主要用于治療初治和復(fù)治的晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)。王金萬等[1]進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素與長春瑞濱加順鉑方案聯(lián)合應(yīng)用治療晚期NSCLC能夠顯著提高客觀療效,改善生活質(zhì)量,延長生存時(shí)間。周琦超等[2]進(jìn)行的多中心Ⅰ+Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示,重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CRCT)對(duì)不可手術(shù)切除Ⅲ期NSCLC近期療效和耐受性良好,晚期NSCLC的有效性和安全性的臨床觀察可見報(bào)道[3-9],卻無相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此筆者利用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT能否提高晚期NSCLC患者的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象:經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為晚期NSCLC,治療前卡氏評(píng)分(Karnofsky, KPS)＞70分,肝腎功能、血常規(guī)、心電圖正常。排除標(biāo)準(zhǔn):小細(xì)胞肺癌患者,孕婦,用藥過敏者,存在心功能不全、糖尿病、并發(fā)肺栓塞、嚴(yán)重肝腎疾病等基礎(chǔ)疾病的患者。②研究類型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。③干預(yù)措施:在CRCT的基礎(chǔ)上聯(lián)用重組人血管內(nèi)皮抑素。④結(jié)局指標(biāo):有效率(response rate,RR),腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progress, TTP),臨床獲益率(clinical benefit rate,CBR),毒副反應(yīng),生活質(zhì)量(quality of life,QoL),1年生存率,1年無進(jìn)展生存率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館(2013年第1期),PubMed(1966年至2013年8月),EMbase (1974年1月至2013年8月),重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP, 1989年1月至2013年8月),中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI,1994年至2013年8月),中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978年至2013年8月),萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data,1997年至2013年8月)。同時(shí)運(yùn)用Coogle Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞:肺癌、肺腫瘤、非小細(xì)胞肺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、放化療、化療、放療、同步放化療、重組人血管內(nèi)皮抑素、重組人血管內(nèi)皮抑素、內(nèi)皮抑素、英文檢索詞:endostatin,rh-endostatin,endostar,YH-16,advanced non small cell lung cancer,non small cell lung cancer, NSCLC,concurrent chemoradio-therapy,chemoradiotherapy。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)估 兩位研究者根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)設(shè)計(jì)相關(guān)資料的提取表格,并對(duì)所納入研究進(jìn)行資料提取。提取的資料信息包括:①試驗(yàn)的基本情況、兩組患者的基線情況；②干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、失訪及其處理。如遇到文獻(xiàn)資料不全,可通過與作者聯(lián)系獲取。兩名評(píng)價(jià)員按Cochrane手冊(cè)5.1.0版的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:具體隨機(jī)分配方法、分配方案是否隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)道研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.4 統(tǒng)計(jì)與分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.1.0版軟件進(jìn)行Meta分析。采用ZLung cancer檢驗(yàn)分析納入研究的異質(zhì)性,若P＞0.1采用固定效應(yīng)模型,若P＜0.1,則首先分析異質(zhì)性原因,若無臨床異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)表示效應(yīng)；連續(xù)性變量采用權(quán)重均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)表示療效效應(yīng)量,各效應(yīng)量均配以95%CI表示療效效應(yīng)。若各研究采用不同的測(cè)量方法且測(cè)量單位不同時(shí),則使用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean differenee,SMD)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)116篇。閱讀題目及摘要后,排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后得到10篇文獻(xiàn),進(jìn)一步仔細(xì)查閱全文排除干預(yù)措施、研究對(duì)象不合格的文獻(xiàn),最終納入5個(gè)RCT[5-9],包括217例患者,進(jìn)入分析的文獻(xiàn)兩組基線資料具有可比性。見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 筆者所納入的5個(gè)研究,包含217例患者。這些研究均不是大樣本多中心RCT,且對(duì)隨機(jī)方法的具體內(nèi)容沒有闡述,同時(shí)缺乏對(duì)盲法及隨訪應(yīng)用的說明,為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析

2.3.1 治療有效率 納入的5個(gè)RCT[5-9]均報(bào)道了有效率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.85,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,治療組的治療有效率較對(duì)照組高,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P= 0.002,[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86)](圖1)。

表1 納入研究的一般情況Tab.1 General characteristics of the included studies

2.3.2 臨床獲益率 3個(gè)RCT[5,7,9]報(bào)道了臨床獲益率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.37,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.08)[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73)](圖2)。

2.3.3 1年生存率 3個(gè)RCT[6,8-9]報(bào)道了1年生存率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.75,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.68)[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66)] (圖3)。

2.3.4 生活質(zhì)量改善率 2個(gè)RCT[6-7]報(bào)道了QoL的改善穩(wěn)定率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.82,I2= 0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析:結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.52)[OR=1.57,95%CI (0.40,6.07)](圖4)。

圖1 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC有效率比較的Meta-分析Fig.1 Meta-analysis on response rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

圖2 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC臨床獲益率比較的Meta-分析Fig.2 Meta-analysis on clinical benefit rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

圖3 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC 1年生存率比較的Meta-分析Fig.3 Meta-analysis on one year survival rate of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

圖4 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC生活質(zhì)量改善率比較的Meta-分析Fig.4 Meta-analysis on improvement of life quality of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

2.3.5 白細(xì)胞減少發(fā)生率 納入的5個(gè)RCT[5-9]均報(bào)道了白細(xì)胞減少發(fā)生率,各研究間具有同質(zhì)性(P= 0.71,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.43)[OR= 1.25,95%CI(0.72,2.17)](圖5)。

2.3.6 放射性食管炎發(fā)生率 納入的4個(gè)RCT[5-8]報(bào)道了Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.71,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.77) [OR=1.16,95%CI(0.42,3.21)](圖6)。

圖5 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC白細(xì)胞減少發(fā)生率比較的Meta-分析Fig.5 Meta-analysis on leukopenia of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

2.3.7 放射性肺炎發(fā)生率 納入的3個(gè)RCT[6-8]報(bào)道了Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性肺炎發(fā)生率,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.85,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37) [OR=2.47,95%CI(0.34,17.68)](圖7)。

3 討論

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率占首位的惡性腫瘤,其中80%的患者為非小細(xì)胞肺癌,其治療效果尚不令人滿意,尤其以晚期NSCLC為甚。CRCT是目前不能手術(shù)切除NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式,但5年生存率仍然僅約20%[10]。如何提高放化療的療效已經(jīng)成為目前研究的熱點(diǎn)。

實(shí)體瘤的持續(xù)生長、血行轉(zhuǎn)移和蔓延都依賴于血管生成。抑制血管生成是控制腫瘤生長的一種重要靶向治療方法[11]?？寡苌伤幹亟M人血管內(nèi)皮抑素通過特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移,同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡,從而發(fā)揮抗血管生成作用[12]。HUANG等[13]發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá),使Lewis肺癌血管正?；?從而提高紫杉醇的化療敏感性。重組人血管內(nèi)皮抑素與放療聯(lián)合可以通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)、VEGF的表達(dá)來抑制肺腺癌A549細(xì)胞的生長[14-15]。PENG等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑素使腫瘤血管正?；?改善低氧,從而增加鼻咽癌對(duì)放療的敏感性。以上研究為重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放化療的臨床研究提供理論依據(jù)。關(guān)于重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT對(duì)晚期NSCLC的療效和安全性評(píng)價(jià)目前已有較多報(bào)道,筆者采用循證醫(yī)學(xué)的方法,通過數(shù)據(jù)合并及相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算,為評(píng)價(jià)者提供更可信的結(jié)論。

本文Meta分析結(jié)果顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT治療晚期NSCLC可提高治療有效率(OR= 2.62),主要機(jī)制是重組人血管內(nèi)皮抑素可以使腫瘤雜亂無章的血管出現(xiàn)短暫的“正?；盵17],這個(gè)短暫時(shí)期腫瘤重新獲得正常的氧供,增加化療藥物到達(dá)腫瘤的濃度；同時(shí)改善腫瘤低氧,提高腫瘤組織放療敏感性。但是重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT在臨床受益率、1年生存率、生活質(zhì)量、毒副反應(yīng)方面的改善效果與CRCT相當(dāng),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中所觀察到的毒副反應(yīng)與其他單用CRCT治療局部晚期NSCLC的報(bào)道相似,重組人血管內(nèi)皮抑素的使用并未增加CRCT的不良反應(yīng)[18]。

圖6 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta-分析Fig.6 Meta-analysis on radioactive esophagitis of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

圖7 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT與CRCT治療NSCLC放射性肺炎發(fā)生率比較的Meta-分析Fig.7 Meta-analysis on radiation pneumonitis of CRCT with or without endostar for advanced NSCLC

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,重組人血管內(nèi)皮抑素與CRCT聯(lián)合治療晚期NSCLC的有效性較CRCT高,其安全性相當(dāng)。鑒于Meta分析為二次研究,納入研究較少,樣本量小,質(zhì)量不高,并且評(píng)價(jià)時(shí)間不同,可能存在偏倚等局限性,在今后的臨床應(yīng)用中尚需進(jìn)行更高質(zhì)量、更大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合CRCT治療晚期NSCLC的有效性和安全性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.09.036

Effectiveness and Safety of Recombinant Human Endostatin Combined with Concurrent Chemoradiotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer:a Meta-Analysis

XU Hui-lin,GE Wei,CAO De-dong,MING Ping-po,ZHENG Yong-fa,SONG Jing,LUO Wei
(Department of Oncology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China)

Objective To evaluate the effectiveness and safety of recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy for advanced non small cell lung cancer(NSCLC).MethodsElectronic databases including the Cochrane library,PubMed,the Chinese biomedical literature database,China national knowledge internet(,EMbase,VIP andWanfangdatabase system were searched,until August,2013.The inclusion criteria was efficacy and safety studies of randomized controlled clinical studies in which recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy was compared with concurrent chemoradiotherapy alone for patients with advanced NSCLC.Cochrane handbook 5.1.0 was applied in evaluating the quality of included trials and RevMan 5.1.0 software was used for data analysis.ResultsFive studies including 217 cases of advanced NSCLC were included.The results of the meta-analysis exhibited that compared with concurrent chemoradiotherapy alone,recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy could increase effective rate[OR=2.62,95%CI(1.41,4.86),P=0.002].But there were no significant differences in clinical benefit rate[OR=2.08,95%CI(0.92,4.73),P=0.08],one year survival rate[OR=1.18,95%CI(0.53,2.66),P=0.68], improvement in quality of life[OR=1.57,95%CI(0.40,6.07),P=0.52],rate of leucopenia[OR=1.25,95%CI(0.72,2.17),P=0.43],radioactive esophagitis[OR=1.16,95%CI(0.42,3.21),P=0.77]and radiation pneumonitis[OR=2.47,95%CI (0.34,17.68),P=0.37].ConclusionCompared with concurrent chemoradiotherapy alone,recombinant human endostatin combined with concurrent chemoradiotherapy may be more effective for advanced NSCLC,whereas improvement of life quality and toxicities are similar.For the quality restriction and possible publication bias of the included studies,more high quality randomizedcontrolled trials are required to further verify this conclusion.

Recombinant human endostatin;Lung neoplasms;Concurrent chemoradiotherapy;Meta-analysis

R979.1；R969.3

B

1004-0781(2014)09-1237-06

2013-10-03

2014-01-05

徐慧琳(1986-),女,湖北襄陽人,住院醫(yī)師,碩士,主要從事腫瘤分子靶向治療的研究。電話:(0) 15071048798,E-mail:370290075@qq.com。

戈偉(1960-),男,湖北武漢人,主任醫(yī)師,博士,碩士生導(dǎo)師,研究方向:腫瘤的分子靶向治療。電話:(0) 15327113399,E-mail:gewei514@126.com。