疼痛的晝夜節(jié)律與鎮(zhèn)痛藥物治療

余早勤,張程亮,王友群,劉東

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室,南京 210009;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢430030)

·藥學(xué)進(jìn)展·

疼痛的晝夜節(jié)律與鎮(zhèn)痛藥物治療

余早勤1,2,張程亮2,王友群1,劉東2

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室,南京 210009;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢430030)

疼痛是一種復(fù)雜的生理和心理活動(dòng)。疼痛因疾病類(lèi)型不同而具有不同的節(jié)律模式,鎮(zhèn)痛藥的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)也具有晝夜節(jié)律性。因不同手術(shù)類(lèi)型引起的疼痛,患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥需求亦存在晝夜差異。從時(shí)辰藥理學(xué)角度來(lái)講,疼痛的藥物治療應(yīng)按其節(jié)律模式、類(lèi)型和起因靈活調(diào)整給藥方案,從而達(dá)到個(gè)體化用藥。該文主要就疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律、鎮(zhèn)痛藥時(shí)辰藥理學(xué)以及手術(shù)類(lèi)型與鎮(zhèn)痛藥需求的晝夜節(jié)律作一綜述,以期為臨床疼痛治療提供參考。

阿片類(lèi)藥物;疼痛;時(shí)辰藥理學(xué);晝夜節(jié)律

時(shí)辰藥理學(xué)即研究藥物與生物周期相互作用的一門(mén)學(xué)科,它是根據(jù)機(jī)體自身的節(jié)律變化,選擇合適的給藥時(shí)間,從而增加療效、降低毒性,提高患者生活質(zhì)量。疼痛是一種令人不快的感覺(jué),可引起機(jī)體一系列防御性反應(yīng),但長(zhǎng)期劇烈疼痛或疼痛緩解不足對(duì)患者的生理和心理會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響。近年來(lái),國(guó)外對(duì)疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律以及鎮(zhèn)痛藥藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的晝夜節(jié)律研究取得一定的進(jìn)展。但是,實(shí)際工作中臨床醫(yī)師常常忽視晝夜節(jié)律對(duì)疼痛治療效果的影響。因此從時(shí)辰藥理學(xué)角度進(jìn)行個(gè)體化藥物治療顯得非常必要。筆者就疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律、鎮(zhèn)痛藥時(shí)辰藥理學(xué)及手術(shù)類(lèi)型與鎮(zhèn)痛藥需求的晝夜節(jié)律作一綜述。

1 疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律

近年來(lái)國(guó)外的大量研究成果顯示,疼痛強(qiáng)度和疼痛刺激的反應(yīng)性存在一定的周期性和節(jié)律性。疼痛的晝夜節(jié)律與機(jī)體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦磷脂濃度的節(jié)律性變化密切相關(guān)。如表1所示,總體來(lái)講,牙痛、心絞痛、心肌梗死、纖維肌痛、偏頭痛、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早晨或上午為發(fā)作高峰,而分娩疼痛、癌痛常在夜間發(fā)作,骨關(guān)節(jié)炎患者則因器官不同而存在差異。

表1 疾病疼痛強(qiáng)度的晝夜節(jié)律

牙痛的痛覺(jué)敏感性最低即痛閾值最高的時(shí)間發(fā)生在15∶00～18∶00,而對(duì)疼痛最敏感即痛閾值最低點(diǎn)則發(fā)生在8∶00,疼痛強(qiáng)度增加約160%。另外,齒齦對(duì)于冷刺激的最大痛閾值在18∶00,最小在3∶00[1]。分娩疼痛亦存在明顯的節(jié)律性。AYA等[2]采用視覺(jué)模擬評(píng)分法測(cè)定222例自然分娩產(chǎn)婦的疼痛強(qiáng)度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)夜間的疼痛評(píng)分顯著高于白天,且早晨的疼痛評(píng)分最低。上述結(jié)果提示,如果進(jìn)行牙科的手術(shù),應(yīng)該盡量安排在下午或者傍晚。而產(chǎn)科如在夜間進(jìn)行硬膜外麻醉,局麻藥或其他鎮(zhèn)痛藥的使用劑量應(yīng)適當(dāng)增加。

其他疾病引起的急性疼痛也存在明顯的晝夜節(jié)律性。如心絞痛、心肌梗死發(fā)作高峰在早晨6∶00至中午,午夜達(dá)到最低點(diǎn)[3-4];偏頭痛發(fā)作高峰為上午10∶00,午夜達(dá)到谷值[5]。

慢性疼痛同樣具有時(shí)間節(jié)律性。如纖維肌痛的高峰出現(xiàn)在早晨,最低點(diǎn)出現(xiàn)在下午[6];另外,有些慢性疼痛所遵循的節(jié)律模式并不一致。例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疼痛高峰出現(xiàn)在早晨[7],而多數(shù)慢性癌痛患者的疼痛發(fā)作高峰出現(xiàn)在夜間[8]。

組織器官對(duì)不同刺激誘發(fā)的疼痛節(jié)律模式可能存在差異。例如,皮膚對(duì)熱刺激的敏感性最低值出現(xiàn)在18∶00時(shí),最高值出現(xiàn)在6∶00時(shí);對(duì)于電刺激的敏感性則相反,夜間比白天高出70%[9]。另外,骨關(guān)節(jié)炎在不同組織器官的疼痛表現(xiàn)也存在不同的節(jié)律模式。例如,膝關(guān)節(jié)炎患者經(jīng)常在16∶00～18∶00和晚上發(fā)生疼痛[10];手關(guān)節(jié)炎患者若在白天活動(dòng)時(shí),疼痛和肢體僵硬在10∶00最厲害,在16∶00最低[11]。

因此,不同類(lèi)型疼痛遵循不同節(jié)律模式,在臨床上運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)理念可使給藥方案調(diào)整更加靈活,從而達(dá)到個(gè)體化用藥。

2 鎮(zhèn)痛藥的時(shí)辰藥理學(xué)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的“三階梯治療”原則,藥物治療必須與疼痛強(qiáng)度級(jí)別相對(duì)應(yīng):治療時(shí)依次使用對(duì)乙酰氨基酚和非甾體類(lèi)抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAID)、弱阿片類(lèi)藥物、強(qiáng)阿片類(lèi)藥物。上述藥物在動(dòng)物和人體內(nèi)的研究結(jié)果證實(shí),其藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)均存在明顯的晝夜節(jié)律性。

2.1 對(duì)乙酰氨基酚 對(duì)乙酰氨基酚的時(shí)辰藥理學(xué)研究主要集中在藥動(dòng)學(xué)方面。在大鼠活動(dòng)期給予對(duì)乙酰氨基酚,其消除半衰期(t1/2)延長(zhǎng)[12]。在健康志愿者雖然表現(xiàn)出相同的現(xiàn)象,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[13]。但也有研究報(bào)道稱(chēng),健康老年受試者早晨服用對(duì)乙酰氨基酚,其血漿濃度較高[14]。此外, MATSUNAGA等[15]觀察飲食方案對(duì)對(duì)乙酰氨基酚毒性的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠21∶00時(shí)注射對(duì)乙酰氨基酚的死亡率最高,誘發(fā)的肝毒性最嚴(yán)重,且21∶00時(shí)抗對(duì)乙酰氨基酚抗體在中心小葉肝細(xì)胞中表達(dá)增加、CYP2E1活性增強(qiáng)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平明顯降低。同時(shí),調(diào)整飲食方案會(huì)改變對(duì)乙酰氨基酚引發(fā)肝毒性的節(jié)律性及肝臟中CYP2E1和GSH的水平。目前有關(guān)對(duì)乙酰氨基酚時(shí)辰藥效學(xué)的研究報(bào)道較少。

2.2 NSAID 自1880年以來(lái),研究者在動(dòng)物和人體內(nèi)開(kāi)展大量的NSAID時(shí)辰藥理學(xué)研究。OHDO等[16]采用熱板實(shí)驗(yàn)研究顯示,晚上服用乙酰水楊酸,小鼠對(duì)熱反應(yīng)潛伏期較長(zhǎng),血藥濃度較高。CUI等[17]運(yùn)用高嶺土誘導(dǎo)小鼠疼痛模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8∶00時(shí)使用吲哚美辛鎮(zhèn)痛效果較好。而最新一項(xiàng)研究顯示,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者晚上服用吲哚美辛包衣片,與其普通片劑相比,雖然最大血藥濃度(Cmax)和濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-t)沒(méi)有改變,但有6 h滯后時(shí)間,能較好緩解早晨疼痛[18]。酮洛芬控釋制劑早晨吸收率較快、生物利用度較高,不良反應(yīng)較少[19]。而布洛芬的時(shí)辰藥理學(xué)特征可能與制劑形式相關(guān)。HALSAS等[20]研究發(fā)現(xiàn)口服布洛芬速釋制劑在8∶00和22∶00之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而其壓縮控釋片劑在22∶00服用,生物利用度較高,達(dá)峰時(shí)間較短。

在疼痛的高峰期使用NSAID可以獲得較為滿意的療效。一項(xiàng)雙盲、交叉臨床研究發(fā)現(xiàn),66例骨關(guān)節(jié)炎患者口服吲哚美辛緩釋膠囊,結(jié)果顯示:對(duì)主要在夜間或早晨發(fā)生疼痛的患者而言,晚上服用吲哚美辛最有效,能很好緩解疼痛;而對(duì)主要在下午或晚上疼痛發(fā)作最嚴(yán)重的患者而言,早上或中午服用最有效[21]。KOWANKO等[22]在17例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療中發(fā)現(xiàn),氟吡洛芬每日2次比每日4次的鎮(zhèn)痛效果好,且晚上服用氟吡洛芬對(duì)于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉研究中,患者中午口服替諾昔康用于治療強(qiáng)直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的耐受性較好,治療效果最佳[23]。

2.3 弱阿片類(lèi)藥物 弱阿片類(lèi)藥物主要包括曲馬多和可待因,均具有明顯的晝夜節(jié)律性。劉曉平等[24]采用熱板和壓迫鼠尾疼痛模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲馬多在暗期血藥濃度較高,鎮(zhèn)痛作用最好,但其誘發(fā)的毒性也最高。在另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉對(duì)照的實(shí)驗(yàn)中, HUMMEL等[25]對(duì)18名健康志愿者鼻黏膜給予疼痛性刺激,觀察雙氫可待因和曲馬多給藥時(shí)間對(duì)其鎮(zhèn)痛作用的影響,結(jié)果顯示雙氫可待因和曲馬多晚上給藥所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。

2.4 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物 強(qiáng)阿片藥物主要有嗎啡和嗎啡擬似物。自1967年以來(lái),許多研究者發(fā)現(xiàn)嗎啡誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛具有晝夜節(jié)律性,但大多數(shù)研究是從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得。研究結(jié)果表明嗎啡的鎮(zhèn)痛效果在夜間顯著高于白天,這可能與體內(nèi)內(nèi)啡肽、腦磷脂濃度和阿片受體表達(dá)的節(jié)律性相關(guān)。

YOSHIDA等[26]采用小鼠熱板實(shí)驗(yàn),證實(shí)21∶00注射嗎啡的鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于9∶00,且21∶00腦內(nèi)μ阿片受體表達(dá)增加,這與嗎啡鎮(zhèn)痛作用的增強(qiáng)一致,從而提示嗎啡鎮(zhèn)痛作用與μ阿片受體表達(dá)的節(jié)律模式密切相關(guān)。

阿片類(lèi)有效性的晝夜節(jié)律在人體內(nèi)的研究相對(duì)較少。與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相似,人腦內(nèi)也存在內(nèi)源性阿片受體、內(nèi)啡肽和腦磷脂,阿片受體峰值出現(xiàn)在10∶00,谷值在22∶00;而β-內(nèi)啡肽的峰值在8∶00,谷值在22∶00。如果從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果結(jié)合內(nèi)源性阿片物質(zhì)的節(jié)律模式進(jìn)行推測(cè),阿片類(lèi)藥物在人體作用應(yīng)正好與小鼠相反,即早晨效果優(yōu)于晚上。

芬太尼的起效由下丘腦控制,其鎮(zhèn)痛作用同樣受內(nèi)源性阿片肽及其受體生物節(jié)律的影響。一項(xiàng)納入91例產(chǎn)婦的研究觀察給藥時(shí)間對(duì)鞘內(nèi)注射舒芬太尼分娩鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其作用持續(xù)時(shí)間存在12 h變化,中午和午夜的鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng),且在24 h內(nèi)藥效學(xué)存在30%的變化[27]。BOOM等[28]采用熱疼痛刺激,觀察健康志愿者使用芬太尼的鎮(zhèn)痛作用,結(jié)果顯示其疼痛在5∶30最嚴(yán)重,而在17∶30得到最大緩解。

需要提出的是,同一藥物劑型不同,所產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的時(shí)間節(jié)律并不一致,因此在臨床中尚需考慮藥物劑型的影響。如患者使用嗎啡緩釋制劑,其鎮(zhèn)痛效果在22∶00最佳,在10∶00最差。而上述患者使用嗎啡即釋片,每4 h一次,患者疼痛強(qiáng)度在8∶00～22∶00較高,在夜間最低[29]。

3 手術(shù)類(lèi)型與鎮(zhèn)痛需求的晝夜節(jié)律

因手術(shù)類(lèi)型的不同而導(dǎo)致的疼痛,患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥的需求特征并不一致。

1983年,GRAVES等[30]首次在人體中開(kāi)展嗎啡的時(shí)辰藥理學(xué)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃部手術(shù)后第1天和第2天,對(duì)嗎啡需求的峰值出現(xiàn)在9∶00,而對(duì)嗎啡需求的最低值則在15∶00。另外一項(xiàng)雙盲研究發(fā)現(xiàn),55例胸部或胃部手術(shù)患者對(duì)于嗎啡需求的峰值出現(xiàn)在18∶30～19∶15[31]。進(jìn)行選擇性膽囊切除術(shù)的患者對(duì)芬太尼的需求高峰在11∶00～15∶00,而在8∶00～11∶00對(duì)芬太尼的需求較少[32]。

接受婦科腫瘤手術(shù)的患者對(duì)阿片的需求峰值出現(xiàn)在4∶00～8∶00,而對(duì)于嗎啡需求的最低值在12∶00～16∶00,對(duì)氫嗎啡酮的需求最低值在0∶00～4∶00,且早晨需求的劑量要高出平時(shí)的60%[33]。同一研究小組在另一項(xiàng)45例婦科腫瘤患者的研究顯示,術(shù)后對(duì)嗎啡需求峰值是在8∶00～12∶00,而谷值出現(xiàn)在午夜至4∶00[34]。

基于上述臨床報(bào)道,鎮(zhèn)痛藥的需求因手術(shù)類(lèi)型不同而存在晝夜差異。因此,對(duì)于不同的手術(shù)類(lèi)型,術(shù)后最好根據(jù)鎮(zhèn)痛需求的晝夜節(jié)律給予相應(yīng)治療方案。

4 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述,疼痛有著明顯的生物節(jié)律性。不同類(lèi)型的疼痛遵循不同的節(jié)律模式,鎮(zhèn)痛藥藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)具有明顯的晝夜變異。同時(shí),因手術(shù)類(lèi)型不同而引起的疼痛,患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥的需求亦存在晝夜節(jié)律性。此外,需要注意的是同一藥物因劑型不同,鎮(zhèn)痛作用也可能呈現(xiàn)節(jié)律差異,導(dǎo)致早晚使用劑量會(huì)不一致。這些研究發(fā)現(xiàn)提示醫(yī)生在臨床實(shí)踐中一方面要教導(dǎo)患者學(xué)會(huì)評(píng)估疼痛何時(shí)最嚴(yán)重、對(duì)鎮(zhèn)痛藥需求量何時(shí)最大;另一方面,醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注疼痛的晝夜節(jié)律及藥物劑型對(duì)疼痛治療影響,并將時(shí)辰藥理學(xué)的理念運(yùn)用到臨床疼痛藥物治療中,即針對(duì)不同的疼痛患者給予相應(yīng)的治療方案,從而進(jìn)一步增加鎮(zhèn)痛藥療效、降低毒性、提高患者依從性,達(dá)到個(gè)體化用藥并最終緩解疼痛。

鎮(zhèn)痛藥物的時(shí)辰藥理學(xué)研究取得一定的進(jìn)展,但目前的成果多數(shù)是從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得,在人體的研究相對(duì)較少,因此還需要進(jìn)一步在人體內(nèi)開(kāi)展這些方面的研究。由于種屬間的差異,人體的時(shí)辰藥理學(xué)研究結(jié)果常常與動(dòng)物如小鼠中的結(jié)果不同,甚至完全相反,這可能與鼠類(lèi)活動(dòng)期和靜息期與人類(lèi)正好相反有關(guān)。時(shí)辰藥理學(xué)在疼痛藥物治療中的應(yīng)用具有廣闊的發(fā)展前景,相信隨著人體研究的不斷深入,其結(jié)果將會(huì)為臨床疼痛治療提供非常有價(jià)值的參考依據(jù),以指導(dǎo)制訂最佳的給藥方案。

[1] POLLMANN L.Duality of pain demonstrated by the circadian variation in tooth sensitivity[M]//HAUS E,KABAT H.Chronobiology 1982-1983.Basel:Karger,1984:225-228.

[2] AYA A G,VIALLESN,MANGIN R,et al.Chronobiology of labour pain perception:an observational study[J].Br J Anaesth,2004,93(3):451-453.

[3] CANNON C P,MCCABE C H,STONE PH,et al.Circadian variation in the onset of unstable angina and non-Q-wave acutemyocardial infarction(the TIMIIII Registry and TIMI IIIB)[J].Am J Cardiol,1997,79(3):253-258.

[4] MULLER J E,STONE P H,TURI Z G,et al.The Millis Study Group:circadian variation in the frequency of onset of acutemyocardial infarction[J].N Engl J Med,1985, 313(21):1315-1322.

[5] SOLOMON G D.Circadian rhythms and migraine[J]. Cleve Clin J Med,1992,59(3):326-329.

[6] BELLAMY N,SOTHERN R B,CAMPBELL J.Aspects of diurnal rhythmicity in pain,stiffness,and fatigue in patients with fibromyalgia[J].J Rheumatol,2004,31(2):379-389.

[7] LABRECQUE G,VANIER M C.Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics[J].Pharmacol Ther,1995,68(1):129-147.

[8] BRUERA E,MACMILLAN K,KUEHN N,et al.Circadian distribution of extra doses of narcotic analgesics in patients with cancer pain:a preliminary report[J].Pain,1992,49 (3):311-314.

[9] CHASSARD D,BRUGUEROLLE B.Chronobiology and an-esthesia[J].Anesthesiology,2004,100(2):413-427.

[10] BELLAMY N,SOTHERN R B,CAMPBELL J.Rhythmic variations in pain perception in osteoarthritis of the knee [J].J Rheumatol,1990,17(3):364-372.

[11] LEVI F,LE L C,REINBERG A.Timing optimizes sustainedrelease indomethacin treatment of osteoarthritis[J]. Clin Pharmacol Ther,1985,37(1):77-84.

[12] BELANGER P M,LALANDE M,LABRECQUE G,et al. Diurnal variations in the transferases and hydrolases involved in glucuronide and sulfate conjugation of rat liver [J].Drug Metab Dispos,1985,13(3):386-389.

[13] KOLAWOLE JA,CHUHWAK PD,OKENIYISO.Chronopharmacokinetics of acetaminophen in healthy human volunteers[J].Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2002,27 (3):199-202.

[14] BRUGUEROLLE B,BOUVENOT G,BARTOLIN R,et al. Chronokinetics of acetaminophen in elderly patients[J]. Ann Rev Chronopharmacol,1990,7:265-268.

[15] MATSUNAGA N,NAKAMURA N,YONEDA N,et al.Influence of feeding schedule on 24-h rhythm of hepatotoxicity induced by acetaminophen in mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2004,311(2):594-600.

[16] OHDO S,OGAWA N,SONG J G.Chronopharmacological study of acetylsalicylic acid inmice[J].Eur J Pharmacol, 1995,293(2):151-157.

[17] CUIY,SUGIMOTO K,ARAKIN,et al.Evaluation of chronopharmacodanamics of indomethacin by the kaolin-induced painmodel inmice[J].Chronobiol Int,2003,20(3):473-484.

[18] SUNIL S A,SRIKANTH M V,RAO N S,et al.Chronotherapeutic drug delivery from indomethacin compression coated tablets for earlymorning pain associated rheumatoid arthritis[J].Curr Drug Deliv,2013,10(1):109-121.

[19] PERPOINT B,MISMETTIP,SIMITSIDIS S,et al.Dosing time optimizes sustained-release ketopr of en treatment of osteoarthritis[J].Chronobiol Int,1994,11(2):119-125.

[20] HALSAS M,HIETALA J,VESKI P,et al.Morning versus evening dosing of ibupr of en using conventional and timecontrolled release formulations[J].Int J Pharm,1999,189 (2):179-185.

[21] LEVI F,LE L C,REINBERG A.Timing optimizes sustainedrelease indomethacin treatment of osteoarthritis[J]. Clin Pharmacol Ther,1985,37(1):77-84.

[22] KOWANKO IC,POWNALL R,KNAPP M S,et al.Circadian variations in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis and in the therapeutic effectiveness of flurbipr of en at different times of the day[J].Br J Clin Pharmacol, 1981,11(5):477-484.

[23] REINBERG A,MANFREDIR,KAHN M F,et al.Chronotherapy of tenoxicam[J].Therapie,1991,46(2):101-108.

[24] 劉曉平,宋建國(guó).曲馬多在小鼠體內(nèi)的時(shí)辰藥理學(xué)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2001,36(8):561-564.

[25] HUMMEL T,KRAETSCH H G,LOTSCH J,et al.Analgesic effects of dihydrocodeine and tramadol when administered either in themorning or evening[J].Chronobiol Int,1995, 12(1):62-72.

[26] YOSHIDA M,OHDO S,TAKANE H,et al.Chronopharmacology of analgesic effect and its tolerance induced by morphine in mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2003,305 (3):1200-1205.

[27] DEBON R,BOSELLIE,GUYOT R,et al.Chronopharmacology of intrathecal sufentanil for labor analgesia:daily variations in duration of action[J].Anesthesiology,2004, 101(4):978-982.

[28] BOOM M,GREFKENS J,OLOFSEN E.Opioid chronopharmacology:infuence of timing of infusion on fentanyl’s analgesic effcacy in healthy human volunteers[J].J Pain Res,2010,3:183-190.

[29] WILDER-SMITH C H,WILDER-SMITH O H.Diurnal patterns of pain in cancer patients during treatment with longacting opioid analgesics[R]//SMOLENSKY M H. Proceedings of the5th international conference on biological rhythms and medications.Houston:Pergamon Press,1992: XIII-7.

[30] GRAVESD A,BATENHORST R L,BENNETT R L,et al. Morphine requirements using patient-controlled analgesia: influence of diurnal variation and morbid obesity[J].Clin Pharm,1983,2(1):49-53.

[31] LABRECQUE G,LEPAGE-SAVARYD,POULINE.Timedependentvariationsinmorphine-inducedanalgesia[J].AnnRevChronopharmacol,1988,5:135-138.

[32] ANASTASOPOULOU-SAMPANID,SAMPANIS E,KARARGIRIS G.The need for analgesia in elective cholecystectomies influenced by the time of day the operation is performed[J].Acta Anaesthesiol Scand, 1996,40(8):955.

[33] AUVIL-NOVAK SE,NOVAK R D,SMOLENSKY M H,et al.Twenty-four hour variation in the self-administration of morphine sulfate and hydromorphone by post-surgical gynecologic cancer patients[J].Ann Rev Chronopharmacol,1988,5:343-346.

[34] AUVIL-NOVAK SE,NOVAK R D,SMOLENSKY M H,et al.Temporal variation in the self-administration of morphine sulfate via patient-controlled analgesia in post-operative gynecologic cancer patients[J].Ann Rev Chronopharmacol,1990,7:253-256.

DOI 10.3870/yydb.2014.06.024

R971

A

1004-0781(2014)06-0771-04

2013-08-02

2013-11-18

余早勤(1989-),女,湖北鄂州人,在讀碩士,研究方向:臨床藥學(xué)。電話:027-83663519,E-mail:yzq8990@163.com。

王友群(1956-),男,江西興國(guó)人,副教授,研究方向:臨床藥學(xué)、心血管藥理。電話:025-83242930,E-mail:wyqfbox@163.com。

劉東(1969-),男,湖南長(zhǎng)沙人,主任藥師,博士生導(dǎo)師,研究方向:臨床藥學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)。電話:027-83663643,E-mail:ld2069@outlook.com。