“偉哥”爭奪戰(zhàn)

陳紀英

10月初，位于北京朝陽區(qū)的一家三級甲等醫(yī)院，泌尿外科大夫馬嶸接待了一位患者。這位患者大大方方地要求馬嶸給他開了一些萬艾可?；颊咭呀?jīng)六十多歲，而且在過去數(shù)年間一直服用此藥。

商品名為萬艾可、通用名為枸櫞酸西地那非的藍色小藥丸，治療的是男性勃起功能障礙（簡稱ED），生產(chǎn)商為全球最大藥企輝瑞公司。

患者的年齡并沒有讓馬嶸感到驚訝，他甚至碰到過70多歲的患者，盡管這些高齡患者并不常見。馬嶸還記得，在大概十年前，當萬艾可剛剛上市的時候，到醫(yī)院就診的患者多是三十多歲、四十多歲的中年人，他們多少有點遮遮掩掩，“現(xiàn)在的年齡跨度則從二十多歲到六七十歲”。

無論是在中國還是在全球，這枚藍色小藥丸不僅僅是醫(yī)學領域的重大發(fā)現(xiàn)，還成為流行文化的符號，尤其是在保守內(nèi)斂、談性色變的中國。2014年5月，輝瑞萬艾可在中國的專利已經(jīng)到期，一大批中國版“偉哥”將陸續(xù)上市?！叭绻懈蛢r的產(chǎn)品出來，偉哥類產(chǎn)品的銷量將至少翻一番?！瘪R嶸預測。

搶食者

今年9月2日，廣藥白云山集團（以下簡稱“廣藥”）旗下萬艾可仿制藥“金戈”拿到了國家藥監(jiān)局的批文，10月底，這枚粉紅色的菱形小藥丸將正式發(fā)售。除了偉哥，至少還有十家醫(yī)藥企業(yè)正在申請枸櫞酸西地那非藥品（以下簡稱西地那非類藥品）。比如，常山股份所研發(fā)的西地那非片預計最早于2015年上市，而河南天方藥業(yè)的“偉哥”可能會在2016年上市。

在中國市場，盡管國內(nèi)藥企拿到國家食品藥品監(jiān)督管理總局的批文比輝瑞晚了十年以上，但是這些藥企其實很早就開始研發(fā)西地那非藥品了。

以廣藥為例，對于西地那非類產(chǎn)品的研發(fā)始于上世紀90年代。當時廣藥內(nèi)部人士看到了一篇論文，這篇于英國發(fā)表的論文說，西地那非可以治療ED，幾年后，關于西地那非能夠治療ED的文章陸續(xù)出現(xiàn)在媒體上。彼時廣藥白云山按照化學一類新藥的要求開始研發(fā)原料和片劑，2001年3月份，廣藥白云山獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的一類新藥枸櫞酸西地那非的原料和制劑的臨床批件，2003年獲得了一類新藥的證書。

但是就在2000年，由于輝瑞用枸櫞酸西地那非治療ED的用途專利在華獲批，廣藥白云山集團不得不暫停了相關研發(fā)工作。但是看到ED治療市場前景的廣藥白云山，從未打算放棄這一領域。獲悉2014年5月輝瑞的萬艾可專利即將到期后，2012年，廣藥又開始全面啟動了枸櫞酸西地那非的原料和片劑整個申報生產(chǎn)的研究工作。就在同一年，諾貝爾生理醫(yī)學獎得主、偉哥之父弗里德·穆拉德博士出任廣藥研究院院長。

2013年8月份，廣藥向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交了注冊申請。由于提前準備充分，就在輝瑞萬艾可的中國專利到期之后僅僅三個多月之后，廣藥成為了首個拿到國產(chǎn)“偉哥”批文的中國藥企。

在這之前的十多年間，偉哥讓輝瑞獲益不菲。

弗里德·穆拉德還記得，在1998年，輝瑞剛在美國市場上市時，幾美元就可以買到一粒，但是現(xiàn)在價格漲到了15美元；而在中國，每片100mg規(guī)格的萬艾可的市場價為128元左右。北京某三甲醫(yī)院泌尿外科大夫馬嶸告訴《中國新聞周刊》，通常來說，如果保證一月四五次的性生活平均頻度，每個ED患者每個月的治療費用在500元左右。而且，由于萬艾可并未被列入醫(yī)保目錄，屬于完全的自費性藥物，因此對于一部分經(jīng)濟并不寬裕的病人來說，長期服用萬艾可仍然算得上一筆相對沉重的負擔。

國產(chǎn)偉哥的上線，好處之一是將降低價格，這正是穆拉德特別看重之處，穆拉德本人亦是仿制藥的消費者之一?！拔鞯啬欠堑膬r格將不再昂貴，更多的民眾可以用得起到這個藥物。”

即將在10月底上市的金戈，盡管尚未透露最終零售價格，但廣州白云山制藥總廠副廠長王文楚稱，金戈將會比萬艾可有“明顯的降價”，另有報道透露，其價格或許為萬艾可的一半左右。河南天方藥業(yè)此前透露，該公司研制的“偉哥”定價或只有30元左右，不到同等規(guī)格萬艾可產(chǎn)品的三分之一。

事實上，除了搶食者參與市場競爭的外部壓力，在專利到期之后，原研藥（原創(chuàng)性的新藥）廠家通常也會主動選擇降價，比如萬艾可。萬艾可在韓國的專利到期時間為2012年5月17日，專利到期之后，韓國市場上陸續(xù)出現(xiàn)了30多種仿制藥，其中一些藥品的價格甚至只有萬艾可的四分之一左右，僅僅一個月之后，輝瑞萬艾可在韓國市場上的銷售額就銳減了42%左右，2013年輝瑞將萬艾可的批發(fā)價下調35%～40%。

不過，在專利到期四月有余之后，馬嶸還沒有聽到輝瑞降價的消息，而輝瑞中國的人士也向《中國新聞周刊》透露，目前輝瑞還沒有降低偉哥價格的打算。這個原因，或許在于，在中國的醫(yī)院和藥店，患者還沒機會買到國產(chǎn)“偉哥”。而等到國產(chǎn)偉哥陸續(xù)上市之后，或許降價將成為輝瑞唯一的選擇。

專利惡戰(zhàn)

對于從十幾年前就開始研發(fā)西地那非藥品的國內(nèi)廠家來說，2004年令人難忘。當年7月5日，在和輝瑞就西地那非的用途專利裁決中，國家知識產(chǎn)權復審裁定輝瑞萬艾可專利無效。取勝的十二家中國企業(yè)欣喜若狂，還舉行了一場慶祝會。

其實，圍繞著這項專利的爭奪戰(zhàn)已經(jīng)持續(xù)了數(shù)年之久。今年9月底，來中國訪問的穆拉德向《中國新聞周刊》記者回憶了這一漫長的經(jīng)歷。從1870年開始，醫(yī)生們就知道硝酸甘油能夠擴張血管，因此它被當作治療心臟病和心絞痛的藥物。但是一百多年過去了，沒有人搞清楚為什么硝酸甘油能夠擴張血管。

跟隨導師做研究的穆拉德發(fā)現(xiàn)了這一秘密———硝酸甘油在人體內(nèi)產(chǎn)生了一氧化氮（NO），而能促使血管擴張的東西其實是一氧化氮。1998年，借助于這一發(fā)現(xiàn)，穆拉德獲得了諾貝爾醫(yī)學/生理學獎。

在發(fā)現(xiàn)了一氧化氮的這種原理之后，穆拉德當時已經(jīng)想到，也許這一原理能夠用于治療男性性功能勃起障礙。但是，當時的穆拉德認為，研究如何借助這一原理治療心血管疾病，對于整個人類的意義更為重大，因此，他把精力主要投入到后一項目中。

而當時輝瑞也在利用這一原理進行心血管病的相關研究。當相關藥物被用來做臨床試驗的時候，參與臨床試驗的病人們在服用了藥物之后，看到漂亮的女護士會產(chǎn)生興奮心理，因此，輝瑞開始把相關藥物用于治療ED。

回憶起往事，穆拉德說，他本人并未從自己的發(fā)現(xiàn)中獲取利益?！爱敃r的學界愿意分享，他們樂意把研究結果公開，但是現(xiàn)在的學界就不同往昔了。”

1998年偉哥在歐美國家正式上市，到了2000年，它又被獲準進入中國市場。就在之前一些時候，看到相關學術成果的企業(yè)也開始研發(fā)西地那非藥品。2001年2月，國內(nèi)數(shù)家藥企申報的“類偉哥”產(chǎn)品獲準進行臨床試驗。

盡管萬艾可已經(jīng)獲準進入中國市場，但是一則來自國外的消息讓國內(nèi)藥企感到樂觀——2000年11月，萬艾可在歐洲的專利申請受阻。但是到了2001年9月，中國國家知識產(chǎn)權總局授權并公告了萬艾可活性成分西地那非的用途專利。

不過，正在進行臨床試驗的中國醫(yī)藥企業(yè)并不甘心，2002年，十幾家企業(yè)和輝瑞對簿國家知識產(chǎn)權總局，要求裁決萬艾可專利無效。這一對簿一直延遲到2004年7月才得到了結果——復審委以“專利公開不充分”為由，裁定輝瑞偉哥專利無效。但是，那場慶祝會顯然開得太早了，而這場階段性勝利，也并非這場專利惡戰(zhàn)的最終結果。

在從復審委受挫之后，輝瑞并不甘心，也不認可復審委的不利裁決。隨后，輝瑞一紙訴狀，把復審委訴至北京市一中院，2006年，輝瑞的訴求終于得到了支持，輝瑞成為這場專利惡戰(zhàn)的最終勝利者。

作為偉哥之父，穆拉德當然理解輝瑞的做法——只有獲得了專利，才能徹底把競爭者阻擊在市場之外，才能保證高昂的價格，用來補償上市之前高額的研發(fā)費用。

通常來說，藥廠在研發(fā)新藥的過程中，只要發(fā)現(xiàn)某個化合物有某種新用途，都會立即申請專利。但是從申請專利到一種新的藥物真正被核準上市，通常需要十年的時間，而一個專利只有17到20年的期效，所以從新藥上市到專利期滿，大概只有五到七年，而整個研發(fā)期間的費用可能動輒達到數(shù)億美元。

但是當專利藥期滿之后，仿制藥由于不需要經(jīng)過長達數(shù)年的研發(fā)周期便可大量生產(chǎn)上市，原研藥的價格就會快速下降。因此，當廣藥邀請穆拉德?lián)窝芯吭涸洪L、并為廣藥的相關產(chǎn)品提供技術指導的時候，穆拉德很快就接受了邀請，他樂于見到藥價下跌，認為這會大幅降低患者的用藥開支。

放縱與禁忌

當萬艾可藥丸在全球陸續(xù)上市，它不僅僅是醫(yī)學的重大發(fā)現(xiàn)。事實上，它也是一場性革命，尤其是在把性視為隱秘的禁忌的中國。2000年7月，中國的第一張萬艾可處方，在北京大學第一醫(yī)院醫(yī)生郭應祿的手上開出。如今也是中國工程院院士的郭應祿認為，在上世紀90年代以來的中國男科醫(yī)學發(fā)展史上，應該有兩大標志性事件，其中第一大標志性事件就是偉哥的誕生。

當時，正在擔任醫(yī)生的郭應祿，為了讓偉哥得到公眾的認可與接受，也為了促進男性健康，大概有兩年時間，每周都在電視上講課。

從那至今，萬艾可已經(jīng)在中國銷售了十四年，根據(jù)研究機構IMS的統(tǒng)計，去年萬艾可在中國的零售額超過了10億人民幣。而在萬艾可之后，拜耳的艾力達、禮來的希愛力相繼在國內(nèi)上市，它們均屬于用來治療男性勃起功能障礙的PDE-5抑制劑。盡管希愛力在全球的銷售額超過了萬艾可，但是中國的ED患者似乎對萬艾可一直情有獨鐘，根據(jù)南方所米內(nèi)網(wǎng)總經(jīng)理張步泳的統(tǒng)計顯示，在三種主要品牌占據(jù)的市場中，萬艾可的市場占有率接近7成。

作為一線的臨床醫(yī)生，馬嶸親身經(jīng)歷了一個變化。早些年間，到醫(yī)院就診的ED患者集中在三十多歲、四十多歲，而且文化水平比較高，經(jīng)濟實力相對雄厚?！暗乾F(xiàn)在的患者，各個年齡段的都有，涉及不同的職業(yè)和階層?！绷呤畾q的老年患者也不再罕見，當然，馬嶸發(fā)現(xiàn)，這些患者大多是知識分子、文藝圈人士，收入水平相對較高?！皩ψ约旱纳钯|量要求比較高吧?！瘪R嶸猜測。

但就整體而言，由于性在中國仍然是一個相對敏感的話題，而且可能也由于公眾認知水平有限等原因，ED患者的就診率仍然不高。根據(jù)南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所米內(nèi)網(wǎng)總經(jīng)理掌握的數(shù)據(jù)，在北京、上海、廣州三地進行的抽樣調查顯示：在中國，40歲以上的男士中，ED患病率達到了46%左右，而在20～70歲男性中，患病率則為26%左右。據(jù)此推算，中國ED患者為1.27億左右。但是統(tǒng)計顯示，中國ED患者的就診率只有10%左右，也就是說，大概只有1270萬患者會到醫(yī)院就診。

當談到這個問題的時候，穆拉德露出了意味深長的笑容。他說，中國這種對性非常保守的狀況，類似早些年間的美國。今年78歲的穆拉德回憶說，當他年輕的時候，美國人對性還相當保守，但是現(xiàn)在人們則樂于交流這些話題，甚至在電視、雜志等公眾媒體上。

在過去十多年間，穆拉德到中國來了四五十次。他發(fā)現(xiàn)，中國的女性在這方面更為保守：“男性可能還會炫耀一下，但是中國的女性實在太害羞了。”穆拉德對《中國新聞周刊》表示。

盡管中國人（尤其是女性）普遍“談性色變”，無形中增加了相關藥品推廣的難度，但是穆拉德仍打算繼續(xù)研發(fā)女用“偉哥”產(chǎn)品。與過度保守相伴的則是對偉哥的濫用和放縱。穆拉德憂心忡忡地說：“目前偉哥很不幸地變成被大家濫用的藥物，太容易可以購買到，很多人打電話就可以拿到藥物，我認為這樣的用藥是錯誤的?！?/p>

一些并未患病的正常人也在過度依賴西地那非類產(chǎn)品，他們忘記了這是一種具有副作用的藥物，在他們看來，偉哥似乎是像紅酒或者音樂一樣無害。

但其實濫用偉哥是危險的，比如心臟不太好的患者服用了偉哥，也許覺得胸口很不舒服，這個時候他緊接著可能服用一枚常常用來治療心絞痛的硝酸甘油。但其實這兩種藥是“同源兄弟”，而偉哥最早也被用于治療心絞痛和冠心病等。如果同時服用，導致血管顯著擴張，可能引起嚴重的低血壓，甚至導致病人死亡。