Ugi多組分反應一鍋法合成3-異吲哚酮-1-甲酰胺衍生物

鄧蘭青，易雪靜，吳瑛，徐中海

(1.岳陽職業(yè)技術學院岳陽市中草藥綜合利用重點實驗室，湖南岳陽 414000;2.中南大學化學化工學院，湖南 長沙 410083)

1959年Ugi小組利用Ugi四組分反應合成了第一個化合物庫［1］。近些年來Ugi多組分反應及應用得到迅速發(fā)展，可以看到反應物中各種組分的變化，尤其是異腈組分的變化越來越豐富，另外雙(多)官能團化合物的應用也使某些雜環(huán)、多環(huán)的合成變得容易，同時也使產(chǎn)物變得更多樣化［2-6］。Ugi反應一步生成四根新的化學鍵，由于反應的原子經(jīng)濟性(四個組分只生成一分子水作為副產(chǎn)物，其余全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物)，高效性以及生成產(chǎn)物的復雜性(可同時引入多個官能團)，一直以來都是化學家們研究的熱點。異腈參與的多組分反應(IMCRs)更是受到研究者的廣泛關注，這類多組分反應的原料易得，生成的α-酯基酰胺或具有肽鍵的化合物，具有很大的藥物開發(fā)前景［7-9］。

異吲哚酮是許多具有重要生物和藥物活性化合物的基本骨架結(jié)構(gòu)，它作為一類雜環(huán)生物堿，存在于天然產(chǎn)物中，且有顯著的生物活性，如能抑制腫瘤細胞生長［10］，具有抗 A 型流感病毒(H1N1)活性［11］;具有抗多種植物病原體活性［12］，以及具有潛在治療Ⅱ型糖尿病等代謝綜合癥活性［13］。因此，異吲哚酮作為一類母核結(jié)構(gòu)，具有潛在的生物活性，在新藥研發(fā)中具有一定的研究價值［14］。

本課題組研究了以2-羧基苯甲醛、2種異腈、6種胺三類物質(zhì)作為原料，以甲醇和乙腈作混合溶劑，Ugi多組分反應合成8個3-異吲哚酮-1-甲酰胺衍生物。這些反應的反應條件溫和，且可將多種官能團組裝到分子內(nèi)。該方法操作簡單、成本低、收率高，適合大量制備，且具有一定的通用性。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

甲醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙醇均為無水分析純。

Bruker-AV400型核磁共振儀;Aglilent6000LC/MS液質(zhì)聯(lián)用儀;WFH-203型三用紫外分析儀;X-4數(shù)字顯微熔點儀。

1.2 實驗方法

稱取 10.0 mmol 2-羧基苯甲醛 1，1.50 g，依次置于8個50.0 mL的圓底燒瓶，加入20.0 mL無水甲醇，在30℃下攪拌，將10.0 mmol的胺(3a～3f)分別加入相應的圓底燒瓶中，反應2 h。各個反應瓶中加入10.0 mmol相應的異腈和5.0 mL無水乙腈，在30℃下攪拌，反應10 h。真空旋干，初產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析分離(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得到8個目標產(chǎn)物4a～4h，其對應的原料和收率見表1。

表1 異腈參與的多組分反應生成3-異吲哚酮-1-羧酸胺衍生物(4a～4h)Table 1 3-Oxoisoindoline-1-carboxamides derivatives 4a～4h produced from the IMCRs of 2-formylbenzoic acid

N-環(huán)戊基-2-(2，6-二甲氧基苯基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4a)產(chǎn)率 82%，m.p.780 ～785 K。δ H(400 MHz，CDCl3):8.10 ～ 8.11(d，1H)，7.87 ～7.69(d，1H)，7.61 ～ 7.63(t，1H)，7.45 ～ 7.47(d，1H)，7.22 ～7.24(t，1H)，7.02 ～7.24(t，1H)，6.42～6.45(d，2H)，5.81 ～ 5.82(s，1H)，4.43 ～ 4.45(s，1H)，3.81 ～4.86(s，6H)，3.63 ～ 3.65(m，1H)，1.73 ～3.84(m，4H)，1.45 ～1.55(m，4H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):170.6，158.7(2C)，145.1，133.2，130.5，125.8，122.7，107.8，104.4(2C)，70.7，56.5(3C)，37.5，32.3(2C)，22.9(2C)。ESI-MS m/z(%)395.19(［M+1］+，100)，417.11(［M+23］+，30)，151(12)，458(10)。

N-環(huán)戊基-2-(2-(4-甲氧基苯酚基)乙基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4b)產(chǎn)率 75%，m.p.765 ～773 K。δ H(400 MHz，CDCl3):8.01 ～8.03(d，1H)，7.90 ～7.91(d，1H)，7.60 ～ 7.62(t，1H)，7.43 ～ 7.45(d，1H)，7.20 ～7.24(t，1H)，6.91 ～6.97(d，4H)，5.81～5.82(s，1H)，4.21 ～4.28(t，2H)，3.83 ～4.87(s，3H)，3.62 ～3.67(t，3H)，1.72 ～1.85(m，4H)，1.43～1.56(m，4H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.3，152.0，144.5，133.1，130.2(2C)，125.5，122.6，115.7(2C)，114.6(2C)，70.5，66.1，55.9(2C)，47.3，32.5(2C)，22.7(2C)。ESI-MS m/z(%)395.19(［M+1］+，100)，560.19(21)，417.11(［M+23］+，11)。

2-(環(huán)己基甲基)-N-環(huán)戊基-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4c)產(chǎn)率95%，m.p.668 ～673 K。δ H(400 MHz，CDCl3):7.91 ～ 7.93(d，1H)，7.59 ～ 7.61(t，1H)，7.40 ～ 7.43(d，1H)，7.19 ～ 7.22(t，1H)，5.82 ～5.83(s，1H)，3.50 ～ 4.60(m，1H)，3.11 ～4.16(d，2H)，2.03 ～ 2.15(m，1H)，1.61 ～ 1.82(m，4H)，1.27 ～ 1.58(m，14H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.1，144.4，133.0，130.2(2C)，125.4，122.3，70.7，55.8，48.8，35.5，32.6(2C)，31.1(2C)，26.1，25.7(2C)，36.5(2C)。ESI-MS m/z(%)341.19(［M+1］+，100)，285，19(10)，382.29(［M+41］+，8)。

N-(2，6-二甲基苯基)-2-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4d)產(chǎn)率 82%，m.p.843～647 K。δ H(400 MHz，CDCl3):8.60 ～ 8.62(s，1H)，7.90 ～7.92(d，1H)，7.76 ～7.80(d，1H)，7.59～7.63(t，1H)，7.39 ～ 7.42(d，1H)，7.18 ～ 7.25(d，t，3H)，5.80 ～ 5.83(s，1H)，4.47 ～ 4.50(s，1H)，2.50 ～ 2.51(s，3H)，2.11 ～ 2.20(s，6H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.8，168.5，156.0，149.8，144.5，137.4，135.1，132.7，129.3 ～ 131.0(4C)，128.0(2C)，126.8，125.5，123.5，122.1，69.5，49.2，22.7，18.1(2C)。ESI-MS m/z(%)386.15(［M+1］+，100)，387.4(30%)。

2-((2，3-二氫苯并二氧六環(huán)-6-基)甲基)-N-(2，6-二甲基苯基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4e)，淡黃色固體，產(chǎn)率 92%，m.p.873 ～878 K。δ H(400 MHz，CDCl3):8.03 ～ 8.09(d，1H)，7.57 ～ 7.62(t，1H)，7.39 ～7.43(d，1H)，7.15 ～7.20(s，d，t，5H)，6.95～7.02(s，1H)，6.72 ～ 6.83(d，2H)，5.85 ～ 5.89(s，1H)，4.52 ～4.58(s，1H)，4.22 ～ 4.28(d，2H)，2.23 ～ 2.31(s，6H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):171.8，169.5，150.1(2C)，145.2，139.6，134.4，131.7，130.8(2C)，129.7，127.8(2C)，126.9，124.8，123.6(2C)，113.5，111.3，72.7，67.2，50.5，18.6(2C)。ESI-MS m/z(%)429.13(［M+1］+，100)，451.12(［M+23］+，21)，149(54)，298(10)。

2-(2，6-二甲氧基苯基)-N-(2，6-二甲基苯基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4f)產(chǎn)率 80%，m.p.854 ～859 K。δ H(400 MHz，CDCl3):7.90 ～ 7.92(d，1H)，7.53 ～7.60(t，1H)，7.39 ～7.41(d，1H)，7.17～7.27(m，4H)，7.01 ～ 7.10(t，1H)，6.42 ～ 6.47(d，2H)，5.81 ～5.83(s，1H)，4.46 ～ 4.49(s，1H)，3.80 ～3.84(s，6H)，2.10 ～ 2.15(s，6H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.7，168.4，158.7，144.5，137.5，132.8，130.0 ～ 131.0(4C)，129.1，128.0(2C)，128.0(2C)，126.6，125.4，123.5，122.2，107.5，104.7，69.9，56.2(2C)，38.0，17.9(2C)。ESI-MS m/z(%)431.19(［M+1］+，100)，432.19(34%)，453.19(25%)。

N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-(4-甲氧基苯酚基)-乙基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4g)產(chǎn)率 92%，m.p.840～846 K。δ H(400 MHz，CDCl3):7.90 ～7.93(d，1H)，7.56 ～7.60(t，1H)，7.40 ～ 7.43(d，1H)，7.20 ～ 7.30(m，5H)，7.01 ～ 7.10(t，1H)，6.80 ～6.85(d，4H)，5.83 ～ 5.85(s，1H)，4.20 ～ 4.27(t，2H)，3.80 ～3.83(s，3H)，3.59 ～3.69(t，2H)，2.09～2.15(s，6H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.4，168.3，151.7 ～ 152.2(2C)，144.4，137.3，132.9，130.2 ～ 130.9(4C)，127.6(2C)，126.9，125.5，122.3，114.8 ～115.5(4C)，69.7，66.1，38.0，56.0，47.4，17.7(2C)。ESI-MS m/z(%)431.19(［M+1］+，100)。

2-(2，3-二 氫-1H-茚-2-基)-N-(2，6-二 甲 基 苯基)-3-異吲哚酮-1-甲酰胺(4h)產(chǎn)率 93%，m.p.814～820 K。δ H(400 MHz，CDCl3):7.92 ～ 7.94(d，1H)，7.58 ～7.62(t，1H)，7.39 ～7.41(d，1H)，7.16～7.30(t，d，9H)，5.80 ～ 5.82(s，1H)，4.12 ～ 4.18(m，1H)，3.01 ～ 3.20(d，4H)，2.10 ～ 2.16(s，6H);13C NMR(CDCl3，75 MHz):169.2，168.1，144.3，143.3，137.0，133.0，130.1 ～ 130.6(4C)，127.6 ～ 128.1(4C)，125.8 ～ 126.1(3C)，122.4，67.6，54.2，36.9(2C)，17.4(2C)。ESI-MS m/z(%)397.18(［M+1］+，100)，398.19(28%)，540.29(44%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 3-異吲哚酮-1-羧酸胺衍生物反應條件的確定

影響Ugi反應收率的因素主要有反應溶劑的選擇、各反應物的投料配比。溶劑主要考察了常用溶劑甲醇、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)和乙醇。經(jīng)過多次實驗比較，較佳的反應條件是:以甲醇∶乙腈體積比為4∶1的混合溶劑，各反應物的物質(zhì)的量比2-羧基苯甲醛∶胺∶異腈為1∶1∶1，室溫下反應12 h，反應收率達到75%以上。

2.2 3-異吲哚酮-1-羧酸胺衍生物(4a～4h)生成的機理

3-異吲哚酮-1-甲酰胺衍生物(4a～4h)生成的可能機理如下:

首先是2-羧基苯甲醛(化合物1)與胺縮合形成亞胺化合物(5)，亞胺被羧酸質(zhì)化，形成親電試劑，羧酸根同時也為親核試劑，它們同時與異腈上的碳原子加成反應，異腈進攻化合物(5)上的亞胺鍵，形成化合物(6)，羧基上的氧原子進異腈上的碳，關環(huán)形成化合物(7)，化合物(7)進行分子內(nèi)重排生成產(chǎn)物(4)。

3 結(jié)論

以2-羧基苯甲醛、胺和異腈為原料，經(jīng)一鍋法Ugi多組分反應制得3-異吲哚酮-1-甲酰胺類化合物，并對反應過程進行了優(yōu)化，反應收率均在75%以上。此方法具有操作簡便、反應收率高，后處理過程簡單。此方法可以合成具有較大環(huán)和特殊功能基的異吲哚酮類多環(huán)化合物，為合成具有生物活性和其他特殊功能的異吲哚酮類化合物提供了借鑒。

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