消癌平注射液聯(lián)合化學(xué)治療對非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建嶺

(南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京 210029)

消癌平注射液聯(lián)合化學(xué)治療對非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性Meta分析

陶小鑫，于浩，柏建嶺

(南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南京 210029)

目的 系統(tǒng)評價消癌平注射液聯(lián)合化學(xué)治療(化療)對非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及安全性。方法采用Meta分析方法,制定原始文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及檢索策略,計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(1979年～2012年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989年～2012年)和萬方數(shù)字化期刊群(1998年～2011年)和Pubmed數(shù)據(jù)庫,按Cochrane評價標(biāo)準(zhǔn)評價文獻(xiàn)質(zhì)量。結(jié)果共納入11個研究。消癌平注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的合并有效率為50.41%(95%CI:45.12%～55.70%),單用化療的合并有效率為39.44%(95%CI:34.33%～44.62%)。消癌平注射液聯(lián)合化療的有效率是單用化療的1.28倍,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(95%CI:1.09～1.52,P<0.01);生活質(zhì)量提高率是單用化療的1.90倍(95%CI:1.55～2.33,P<0.01);白細(xì)胞減少發(fā)生率比單用化療降低25%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.75,95%CI:0.59～0.96,P<0.05),其他不良反應(yīng)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論消癌平注射液聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌的有效率、生活質(zhì)量提高率均優(yōu)于單用化療,白細(xì)胞減少發(fā)生率低于單用化療。

消癌平注射液；化學(xué)治療；癌,肺,非小細(xì)胞；Meta分析

目前,肺癌是全世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤［1］。2006年,死于肺癌的患者超過16萬例,占癌癥死亡總數(shù)的28%,而新診斷的肺癌病例約有174 470例,占新診斷癌癥的12%［2］。非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌總數(shù)的85%,確診后大多已屬晚期,不宜行手術(shù)治療［3］,因此,化學(xué)治療(化療)在NSCLC患者的綜合治療中占有很重要的地位。

消癌平注射液(20 mL,靜脈注射,以下簡稱“消癌平”)源于中藥通關(guān)藤的制劑。通關(guān)藤又名通光散,為云南、貴州一帶的民間草藥。1969年因民間應(yīng)用于惡性腫瘤有效而開始逐漸應(yīng)用于癌癥的治療。經(jīng)過一系列藥理研究和臨床研究,1984年現(xiàn)代工藝制成的消癌平經(jīng)批準(zhǔn)上市,成為國家正式上市產(chǎn)品,用于多種惡性腫瘤的臨床治療。關(guān)于消癌平聯(lián)合化學(xué)治療(化療)治療NSCLC的報道較多,但缺少大規(guī)模的臨床研究,且各研究間結(jié)果存在差異,因此筆者在本研究中采用Meta分析方法,系統(tǒng)性評價消癌平治療NSCLC的有效性與安全性,為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計算機(jī)電子檢索中國知網(wǎng)(1979～2012年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989～2012年)和萬方數(shù)字化期刊群(1998～2011年)和Pubmed數(shù)據(jù)庫。中文檢索式(Abstract=肺癌or Key Words=肺癌)and (Abstract=消癌平or Key Words=消癌平),英文檢索式為(Xiaoaiping and Lung cancer)。對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索篩查,避免漏檢。文獻(xiàn)語種限為中文和英文。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①原始研究的類型為隨機(jī)對照臨床試驗或臨床對照試驗；②入選病例為經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的NSCLC患者；③入選者有可測量的病灶；④Karnofsky生活質(zhì)量評分≥50分,預(yù)期生存期>3個月；⑤入組前4周未接受其他化療或放射治療(放療)；⑥治療組采用消癌平聯(lián)合化療；對照組單用化療治療,療程劑量不限；⑦療效指標(biāo)以WHO實體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)或RECIST標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response,PR)、病灶穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)4個級別；⑧生活質(zhì)量評價采用Karnofsky生活質(zhì)量評分；⑨觀察白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、惡心、神經(jīng)毒性等的發(fā)生情況,評價安全性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①加用其他療法,如化療加放療；②數(shù)據(jù)重復(fù)或已納入其他研究的數(shù)據(jù),選擇樣本量較大的研究。

1.4 質(zhì)量評價 由2位評價者獨(dú)立按上述標(biāo)準(zhǔn)收集資料,得到一致的結(jié)果。納入本研究的文獻(xiàn)臨床試驗方法學(xué)質(zhì)量評價按照Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention推薦的“偏倚風(fēng)險評估”工具進(jìn)行評價,具體標(biāo)準(zhǔn)包括:①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏,方法是否正確；③是否采用盲法；④有無失訪或退出,如有,是否采用ITT(Intention-to-Treat)分析。如果4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足,則該研究存在偏倚的可能性最小,評為A級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足(不清楚),則該研究存在偏倚的可能性為中等程度,評為B級；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足(未使用或不正確、不充分),則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性,評為C級。

2 結(jié)果

2.1 研究特征與質(zhì)量 初檢出文獻(xiàn)54篇,經(jīng)過逐一閱讀題目、摘要初篩后排除32篇,進(jìn)一步閱讀全文根據(jù)指定的納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最終納入11篇。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

根據(jù)Cochrane Handbood for Systematic Reviews of Intervention質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行了評價與分級,見表2。本次納入11項研究中,其中隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)9篇［4-12］評級為B級,臨床對照試驗(controlled clinical trial,CCT)2篇［13-14］評級為C級。所有研究均比較了患者性別、年齡等基線資料,結(jié)果顯示治療組與對照組具有可比性。

2.2 有效率的分析 共有11個試驗報道了消癌平聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC的有效率,其中治療組共治療331例,對照組共治療333例。各研究間具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗Χ2=2.33,P=0.993,I2=0.0%)。固定效應(yīng)Meta分析模型結(jié)果顯示,治療組的有效率為50.41%(95%CI,45.12%～55.70%),對照組的有效率為39.44%(95%CI,34.33%～44.62%),治療組有效率是對照組的1.28倍(95%CI:1.09～1.52,P= 0.004),差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為消癌平聯(lián)合化療有效率高于單用化療。結(jié)果見圖1。

2.3 生活質(zhì)量提高率分析 共有9個研究報道了治療組與對照組NSCLC的生活質(zhì)量提高率,其中治療組共治療283例,對照組共治療287例。各研究間具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗Χ2=11.21,P=0.190,I2= 28.6%)。固定效應(yīng)Meta分析模型結(jié)果顯示,治療組的生活質(zhì)量提高率是對照組的1.90倍［95%CI: (1.55,2.33),P<0.001］,差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？梢哉J(rèn)為消癌平聯(lián)合化療生活質(zhì)量提高率優(yōu)于單用化療。結(jié)果見圖2。

表2 納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of included studies

圖1 消癌平聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC有效率比較的森林圖Fig.1 Forest plot on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.4 安全性 納入研究的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行了白細(xì)胞減少的觀察,經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示,治療組白細(xì)胞減少發(fā)生率比對照組降低25%［RR=0.75,95%CI:(0.59, 0.96),P=0.021］,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)；治療組血紅蛋白減少、血小板減少、惡心、神經(jīng)毒性發(fā)生率和對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 消癌平聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC生活質(zhì)量提高率比較的森林圖Fig.2 Forest plot on improving rate of life quality of xiaoaiping combined with chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

2.5 敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示每次剔除一個研究,剩余10個研究的RR合并的結(jié)果點(diǎn)估計方向一致,且可信區(qū)間下限均>1,見圖4,故每篇研究對結(jié)果的影響甚微。

2.6 發(fā)表性偏倚 用Begg′s檢驗顯示漏斗圖基本對稱,不存在發(fā)表偏倚(P=0.533)(圖5)。

3 討論

藥理研究表明,消癌平能夠通過抑制PI3K-Akt信號通路而使腫瘤細(xì)胞周期發(fā)生阻滯［15］,上調(diào)促腫瘤細(xì)胞凋亡基因,下調(diào)抑制基因誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［16］,并且能恢復(fù)耐藥NSCLC對吉非替尼的敏感性［17］,因此臨床廣泛用于肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等惡性腫瘤的治療。但目前仍缺乏多中心、大樣本的臨床研究來充分證實消癌平的臨床療效與安全性。

圖3 消癌平聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC白細(xì)胞減少發(fā)生率比較的森林圖Fig.3 Forest p lot of incidence on leukocyte reduction of xiaoaiping combined w ith chem otherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

圖4 消癌平聯(lián)合化療與單用化療治療NSCLC有效率比較之敏感性分析森林圖Fig.4 Forest p lot of sensitivity analysis on efficiency of xiaoaiping combined w ith chemotherapy versus chemotherapy alone in NSCLC

圖5 納入隨機(jī)對照試驗的“漏斗圖”Fig.5 Funnel p lots of included RCT

本系統(tǒng)評價共納入11個臨床試驗,其中9個研究是隨機(jī)對照試驗,2個研究是非隨機(jī)對照試驗。隨機(jī)效應(yīng)的Meta分析結(jié)果顯示,有效性方面,消癌平聯(lián)合化療的有效率、生活質(zhì)量提高率均高于單用化療。安全性方面,消癌平聯(lián)合化療的白細(xì)胞減少發(fā)生率低于單純化療。此次系統(tǒng)評價基本能夠說明消癌平聯(lián)合化療治療NSCLC在有效性、生活質(zhì)量提高及安全性方面要優(yōu)于單用化療。

納入研究的11個臨床試驗均沒有描述分配隱藏和盲法,這與腫瘤藥物臨床試驗的特殊性有關(guān),但是11個研究均為小樣本試驗,沒有多中心臨床試驗,且沒有具體描述隨機(jī)的方法,這些因素不利于試驗偏倚的控制,為有足夠可靠的證據(jù)表明消癌平治療腫瘤的有效性與安全性,今后的研究應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量,采用真正充分的隨機(jī)方法分組,做好分配隱藏,盡量采用盲法評價療效；研究報告應(yīng)采用國際通用的“隨機(jī)對照試驗報告標(biāo)準(zhǔn)”,詳盡清楚地描述研究的設(shè)計和實施過程；采用通用的終點(diǎn)測量指標(biāo),以進(jìn)一步系統(tǒng)評價。

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DOI 10.3870/yydb.2014.01.013

Meta-analysis and Therapeutic Effect of Xiaoaiping Injection Combined with Chemotherapy for NSCLC

TAO Xiao-xin,YU Hao,BAIJian-ling
(School of Public Health,Nanjing Medical University,Nanjing 210029, China)

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy on patientswith non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThe inclusion and exclusion criteria and retrieval strategies of original documents,computer retrieval of CNKI(1979-2012),WEP database(1989-2012)and the journal ofdigital periodicals (1998-2011)and Pubmed database with computer were developed by using Meta analysis methods,and the quality of literatures was assessed according to Cochrane review criteria.ResultsEleven researcheswere included.Itwas shown that the efficacy ofχiaoaiping injection combined with chemotherapy was 50.41%(95%CI:45.12%-55.70%),1.28 times(95%CI: 1.09-1.52,P<0.01)of chemotherapy alone(39.44%,95%CI:34.33%-44.62%).Xiaoaipinginjection combined with chemotherapy improved quality of life 1.90 times asmuch as chemotherapy alone(95%CI:1.55-2.33,P<0.01),and lowered the incidence of leukocyte reduction by 25%in comparison to chemotherapy alone(RR=0.75,95%CI:0.59-0.96,P<0.05). No significant difference in occurrence of adverse reactions was observed between the two treatments.ConclusionThe combination ofχiaoaiping injection with chemotherapy can improve the efficacy and quality of life,reduce the incidence of leukocyte reduction compared with using chemotherapy alone for patientswith NSCLC.

Xiaoaipinginjection;Chemotherapy;Cancer,lung,non-small cell;Meta-analysis

R979.1;R969.3

A

1004-0781(2014)01-0048-06

2013-07-11

2013-08-30

陶小鑫(1978-),男,江蘇如皋人,工程師,在讀碩士,主要從事新藥臨床研究與上市后評價工作。電話：025-83194781,E-mail：starlettao@gmail.com。

于浩(1962-),女,南京人,教授,博士,主要從事臨床試驗設(shè)計、分析與評價的理論與方法研究,長期從事生物統(tǒng)計學(xué)教學(xué)科研工作。電話：025-86868434,E-mail：njyuhao@vip.sina.com。