表面活性劑輔助抗溶劑法制備纈沙坦超微粉體

于世華，王 潔，陳 萍，程振玉，張 儉

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

表面活性劑輔助抗溶劑法制備纈沙坦超微粉體

于世華，王 潔，陳 萍，程振玉，張 儉

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

采用表面活性劑輔助，抗溶劑沉淀法制備了纈沙坦藥物微粉，以 丙酮為溶劑，水為抗溶劑，考察了表面活性劑種類、濃度、溶劑-抗溶劑體積比對纈沙坦形貌和大小的影響。分別利用掃描電鏡(SEM)、X射線衍射(XRD)、紅外光譜( FT-IR)等分析方法對原料及微粉化的產(chǎn)品進(jìn)行了表 征。

纈沙坦；抗溶劑沉淀法；微粉化

纈沙坦，化學(xué)名為N-（1-戊酰基)-N-[4-[2-（1H-四氮唑-5-基）苯基]芐基]-L-纈氨酸，是一種非肽類血管緊張肽受體拮抗藥[1]。藥物微粉化是一種快速有效的改善藥物溶出度，提高生物利用度的技術(shù)[2]。藥物微粉化可以增加藥物的比表面積，增大藥物的溶出速率，提高吸收速率，從而提高生物利用度 。常用的藥物微粉化技術(shù)有超臨界萃取法[3]、高壓均質(zhì)法[4]和反應(yīng)結(jié)晶法[5]等。超臨界萃取和高壓均質(zhì)技術(shù)設(shè)備投資高，操作條件要求苛刻，得到的微粉粒徑分散不均勻。反應(yīng)結(jié)晶法僅適用于含有羥基和羧基的藥物粉體的制備。反溶劑重結(jié)晶法通過加入藥物的不良溶劑改變其飽和溶解度而使藥物顆粒重新結(jié)晶析出，故成為制備微粉化藥物的又一種重要方法[6]。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

纈沙坦(純度99.9%)，丙酮(分析純)，乙醇(分析純)，羥丙甲纖維素(分析純)，β-環(huán)糊精(99%分析純)，十二烷基硫酸鈉(化學(xué)純)，聚乙烯吡咯烷酮K30，蒸餾水(實驗室自制)。

JSM-6490LV掃描電鏡，UV-2550紫外可見分光光度計，D8 FOCUS X射線衍射儀，Nicolet6700傅里葉紅外光譜儀。

1.2 纈沙坦藥物微粉的制備

采用丙酮為溶劑，蒸餾水為反溶劑探討了各個條件對產(chǎn)品形貌及粒徑的影響，主要包括表面活性劑種類、質(zhì)量濃度、溶劑-抗溶劑體積比。對所制得的微粉分別采用掃描電鏡(SEM)、X射線衍射(XRD)、紅外光譜分析( FT-IR)等方法對原料及產(chǎn)品的性質(zhì)進(jìn)行表征。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同實驗條件對顆粒形貌和大小的影響

2.1.1 表面活性劑種類及濃度的影響

實驗分別考察了羥丙基甲基纖維素、β-環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮4種表面活性劑的影響。藥物和表面活性劑的比例為1∶1。藥物溶液通過恒溫磁力攪拌慢慢加入到水相中，最終得到纈沙坦藥物的懸浮液。將4種懸浮液靜止沉積大約15h左右，羥丙基甲基纖維素為沉淀、乳白色透明液體，β-環(huán)糊精為完全沉淀、溶液澄清透明，十二烷基硫酸鈉鈉為完全沉淀、溶液澄清透明，聚乙烯吡咯烷酮為微量沉淀、溶液呈懸浮液。根據(jù)Noyese-Whitney方程[8]可知，顆粒直徑與沉降速度成反比。綜上所述最佳表面活性劑為聚乙烯吡咯烷酮。在丙酮作為溶劑，蒸餾水作為反溶劑的條件下，抗溶劑-溶劑比為15，磁力攪拌轉(zhuǎn)速為1000r·min-1且攪拌30s條件下，分別考察了0.05%、0.1%、0.2%、0.4%這4個質(zhì)量濃度對顆粒大小的影響。表面活性劑濃度與顆粒大小的關(guān)系如圖1所示。

從圖1可以看出，聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0～0.05%時，部分顆粒有團(tuán)聚現(xiàn)象；當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.2%～0.4%時，產(chǎn)物顆粒分散較好，但形貌不規(guī)則；當(dāng)聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.1%時，顆粒分散又趨于良好且形貌規(guī)則。綜上分析，確定的聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量濃度為0.1%。

圖1 表面活性劑濃度對顆粒大小的影響

2.1.2 抗溶劑-溶劑體積比的影響

過飽和度是沉淀過程的推動力，而抗溶劑-溶劑體積比是影響體系過飽和度的重要因素。在丙酮作為溶劑，蒸餾水作為抗溶劑，藥物濃度為80mg·mL-1，聚乙烯吡咯烷酮質(zhì)量濃度為0.1%，磁力攪拌強(qiáng)度為1000r·min-1且攪拌30s的條件下，分別考察了10、15、20、25這4組抗溶劑-溶劑體積比對顆粒大小的影響，實驗結(jié)果如圖2所示。

圖2 抗溶劑-溶劑體積比對顆粒大小的影響

在一定溫度下，增大抗溶劑-溶劑體積比，可以降低纈沙坦在體系中的溶解度，從而增大體系的過飽和度，得到粒度分布窄的顆粒。但是當(dāng)溶劑與反溶劑比例達(dá)到一定值時，增大溶劑的用量對晶體的成核和生長過程影響不大，所以選取抗溶劑與溶劑體積比為15。

2.2 纈沙坦藥物微粉的表征

2.2.1 FT-IR分析

圖3為纈沙坦原料及微粉化的FT-IR譜圖。通過對比可以看出，微粉化前后吸收峰位置和強(qiáng)度幾乎未發(fā)生變化，由此可見，微粉化前后纈沙坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)并未發(fā)生改變。

圖3 纈沙坦FT-IR譜圖

2.2.2 X-射線衍射分析（XRD）

圖4為纈沙坦原粉及微粉的XRD譜圖。從圖4可以看出，微粉化以后纈沙坦衍射峰的強(qiáng)度降低，說明微粉化前后藥物的結(jié)晶度明顯下降，且微粉化以后半高寬變大，說明微粉化以后粒度減小。

圖4 纈沙坦XRD譜圖

3 結(jié)論

以丙酮作為溶劑，蒸餾水作為抗溶劑，主要考察了表面活性劑種類、濃度、溶劑-抗溶劑體積比對纈沙坦的顆粒形貌和大小的影響，結(jié)果表明，在溶液中纈沙坦的濃度80mg·mL-1，溶劑與反溶劑體積比1∶15，表面活性劑聚乙烯吡咯烷酮的質(zhì)量濃度為0.1%，磁力攪拌轉(zhuǎn)速1000 r·min-1時，可得到粒徑約為0.36μm且形貌規(guī)則、粒度分布較窄的纈沙坦藥物微粉。

[1] 劉紅梅，劉艷，程彥文，等.國產(chǎn)和進(jìn)口纈沙坦膠囊的人體生物利用度[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21(12)：724-726.

[2] 平其能.納米藥物和納米載體系統(tǒng)[J].中國新藥雜志，2002，11(1)：42-45.

[3] Imsanguan P, Pongamphai S, Douglas S, et al. Supercritical antisolvent precipitation of andrographolide from Andrographis paniculata extracts:Effect of pressure,temperature and CO2flow rate[J].Original Research Article Powder Technology, 2010, 200(3): 246-253.

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[5] 楊芳，沈志剛，陳建峰.反應(yīng)結(jié)晶法制備萘普生超細(xì)微粒[J].北京化工大學(xué)學(xué)報，2006，33(3)：16-18.

[6] T.O’Ciardha C, Patrick J. Frawley N A.Mitchell.Estimation of the nucleation kinetics for the anti-solvent crystallisation of paracetamol in methanol/water solutions[J].Journal of Crystal Growth, 2011(328): 50-57.

[7] Date A A, Patravale V B.Current strategies for engineering drug nanoparticles[J].Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2004(9):222-235.

Preparation of Valsartan Nanoparticles by Antisolvent Precipitation with Surfactants

YU Shi-hua, ZHANG Jian, CHENG Zhen-yu, CHEN Ping
(College of Chemical ＆ Pharmaceutical Engineering, Jilin Institute of Chemical Technology, Ji lin 132002, China)

Valsartan nanoparticles were suc cessfully prepared by a ant isolvent precipitation method in presence of surfactants. The effects of various experimental variables (the types, concentrations of surfacta nts and the anti-solvent/solvent (AS/S) vol ume ratio) on the particle size of valsartan were investigated in the acetone-deionized water system.The as-prepared particles were characterized by SEM, XRD FT-IR techniques.

valsartan; anti-solvent deposition; micronization

TQ 423

A

1671-9905(2014)12-0020-02

于世華(1984-)，助教，碩士研究生，研究方向為藥物微粉制備及水溶性研究，E-mail：ysh@jlict.edu.cn

2014-11-03