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    亞油酸去氧氟尿苷酯的合成與表征

    2014-05-10 00:47:12馬令利戴兆云張芳彭子飛
    應用化工 2014年4期
    關鍵詞:柱層析亞油酸薄層

    馬令利,戴兆云,張芳,彭子飛

    (1.上海師范大學生命與環(huán)境科學學院,上海 200234;2.復旦大學附屬華東醫(yī)院,上海 200040)

    亞油酸(LA)是含有雙鍵的十八碳二烯,作為機體最重要的必須脂肪酸,亞油酸具有人體維生素地位[1]。它的靶向肝癌作用可能性較大,把具有抗癌活性的化合物結合上去,可構建亞油酸抗癌藥物靶向治療體系。亞油酸作為抗癌藥物靶向的載體,與具有相對肝癌選擇性的單克隆抗體、某些親肝癌蛋白質(轉鐵蛋白)[2]、脂質體、納米材料、特異胞膜受體抑制劑等其他靶向制劑載體[3]相比,化學結構較為簡單,不易受到破壞,半衰期較長,而且無免疫原性和蛋白抗原性,生物相容性良好,適合面廣等優(yōu)點[4]。因此,亞油酸作為肝癌靶向制劑載體,為腫瘤靶向藥物的創(chuàng)制開拓了新思路。

    去氧氟尿苷是5-氟尿嘧啶的衍生物,屬抗代謝類抗腫瘤藥[5]。它作為胸腺嘧啶合成酶等的抑制劑,可抑制腫瘤細胞DNA的生物合成,體內體外均證實該藥物可導致腫瘤細胞死亡或凋亡[6-7]。由于其療效確鑿、抗瘤譜廣,所以近50年來,一直是臨床應用中高效抗癌藥物,目前已有多種烷基酯的去氧氟脲苷前藥[8-9],并且已經證實對癌細胞有很好的選擇性[10]。但去氧氟尿苷熔點高,脂溶性和水溶性都很差,限制了它的實際應用范圍。而去氧氟尿苷的羥基是重要活性基團,可與脂肪酸形成脂肪酸醇酯,將亞油酸與氟脲苷上戊糖的第5位或第3位游離羥基縮合為酯,合成亞油酸去氧氟尿苷酯的共價化合物,預計該化合物可在有關酯酶的催化作用下,緩慢釋放氟脲苷,長期抑制腫瘤生長。本文闡述了亞油酸去氧氟尿苷酯的合成方法,并用1H NMR及LCMS表征。

    1 實驗部分

    1.1 材料與儀器

    亞油酸(99%);去氧氟脲苷;DMAP、DCC、NaHCO3、飽和食鹽水、無水硫酸鎂、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷均是分析純。

    AM-500型核磁共振儀(CDCl3作為溶劑,SiMe4作為內部標準);黃海GF254薄層色譜板;6410B高效液相色譜三重四級桿質譜聯(lián)用儀。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 酯化反應 在25 mL圓底燒瓶中加入一定量亞油酸與去氧氟尿苷,使之溶于8 mL干燥后的溶劑二氯甲烷中,形成摩爾比為1∶1.2反應底物,并加入等摩爾比DMAP,通入氮氣保護,在室溫下磁力攪拌10 min,加入等摩爾比DCC,室溫下反應一定時間后,取樣用于產物分析。

    將產物過濾,去除白色沉淀物。濾液進行稀釋,過濾掉稀釋后產生的沉淀 DCU。將濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌3次,再用飽和食鹽水洗滌3次,用無水硫酸鎂干燥1 h后過濾。濾液減壓蒸餾除去溶劑得到粘稠狀液體。用二氯甲烷稀釋后作薄層色譜分析。

    1.2.2 薄層層析法分析 用點樣毛細管(0.5 mm)取反應稀釋液在預制的硅膠薄層板上點樣,同時以去氧氟尿苷、亞油酸兩種原料為對照,展開劑為V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1,顯色劑為碘蒸氣。

    在紫外燈下刮下有產物的硅膠,用二氯甲烷洗出,抽濾,濾液用旋轉蒸發(fā)儀蒸去二氯甲烷溶劑,殘留物待測定。

    1.2.3 硅膠柱層析分離產物 硅膠柱層析條件:洗脫劑為 V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1,流速為1滴/s,收集洗脫液,并隨時用薄層色譜法檢測產物。收集到的目標產物減壓蒸餾,得到粘稠狀液體。

    1.3 液相色譜-質譜聯(lián)用分析條件

    1.3.1 液相部分 色譜柱為Agilent Zorbax SB-C18(4.6 mm ×150 mm,5 μm),柱溫 22 ℃;流動相為甲醇/水,流動相梯度為2 min,甲醇50%;20 min,甲醇95%;流速 0.8 mL/min;進樣量 10 μL。

    1.3.2 質譜部分 干燥氣溫度350℃,干燥氣流量6.0 L/min,霧化器壓力20 psi,毛細管電壓350 V(+);采集方式為SIM。

    2 結果與討論

    2.1 薄層層析分析

    通過多次實驗,根據(jù)溶劑洗脫順序,選擇了V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1展開劑系統(tǒng),分析結果見圖1。

    圖1 反應混合物分析Fig.1 The analysis of mixture

    由圖1可知,與原料相比,反應液在薄層層析板上部有新的物質出現(xiàn),初步判定此物質為目標產物。不同成分的 Rf值:Rf1=0.15,Rf2=0.40,Rf3=0.72,Rf4=0.83。根據(jù)Rf值可進行硅膠柱層析。

    2.2 硅膠柱層析分析

    將薄層色譜條件轉至硅膠柱層析分離。硅膠柱層析分離得到的目標產物的TLC分析見圖2。

    圖2 目標產物分析Fig.2 The analysis of target product

    由圖2可知,經過硅膠柱分離后,薄層層析板上只有一種新物質出現(xiàn)。由此可知,硅膠柱層析分離可以得到較為純凈的目標產物。

    2.3 核磁共振波譜分析

    目標產物的1H NMR見圖3。

    圖3 目標產物的氫譜分析Fig.3 1H NMR of target product

    1H NMR(500 MHz,CDCl3,δ):7.41(d,1H,J=6.5 Hz),8.72(s,1H),6.3(t,1H)5.40(m,4H),5.21(d,1H),4.45(q,1H),4.29 ~ 4.17(m,2H),2.82(t,2H),2.35 ~ 2.42(q,2H),2.15 ~ 2.05(m,4H),1.65(m,2H),1.38 ~ 1.27(m,14H),0.91(t,3H)。

    2.4 質譜分析

    目標產物的MS分析見圖4。

    亞油酸去氧氟尿苷酯的分子量是508.6,由圖4可知,質譜圖中出現(xiàn)的509.2峰為[M+H]質信號,由此可以斷定,TLC圖中出現(xiàn)的新物質為亞油酸去氧氟尿苷酯。

    圖4 目標產物的質譜分析Fig.4 Mass spectrum of target product

    2.5 催化劑的選擇

    在酯化反應中,其核心是催化劑。傳統(tǒng)的濃硫酸催化往往有較多的副產物,分離困難,且會腐蝕設備并污染環(huán)境。因此,我們采用DCC/DMAP為催化劑,進行 Steglich酯化反應[11],簡易、高效、無污染。該反應機理為:羧酸與 DCC反應,生成活性比羧酸更強的O-?;愲濉?/p>

    ?;愲迨艽歼M攻,產生DCU和相應的酯:

    反應中的O-?;愲蹇砂l(fā)生1,3-重排生成N-酰基脲,從而不能與醇再發(fā)生作用,成為反應的副產物。為此需要加入親核性的 DMAP,作為?;D移試劑,以減少副反應的發(fā)生。

    3 結論

    采用DCC/DMAP催化亞油酸和去氧氟尿苷在無水體系中酯化,合成了亞油酸去氧氟尿苷酯。其反應條件為:底物摩爾比 n(LA)∶n(FU)=1∶1.2,室溫反應18 h。通過核磁共振及質譜表征了目標產物的組成與結構。

    [1]王鳳翼.嬰兒配方乳粉中亞油酸與維生素E的添加量[J].中國乳品工業(yè),1987,12(6):258-267.

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