IP方案化療對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素的影響

魏 萍

(臨沂市腫瘤醫(yī)院，山東臨沂276001)

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌的一種特殊類型，具有轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)快、病死率極高的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌血管新生和生長(zhǎng)是腫瘤擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移的重要前提。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是重要的促腫瘤血管生成因子，內(nèi)皮抑素是重要的血管生成抑制因子，二者相互拮抗、相互依存，共同調(diào)節(jié)血管生成。為探討IP化療方案對(duì)SCLC患者血清VEGF、內(nèi)皮抑素的影響，我們進(jìn)行了相關(guān)研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年11月～2013年1月在我院內(nèi)科住院的初治SCLC患者45例(觀察組)，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診。其中男30例、女15例，年齡42～70歲、中位年齡54歲，吸煙37例、不吸煙8例。臨床分期為局限期17例，廣泛期28例;身體狀況評(píng)分0～l分;有可測(cè)量的病灶，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上，排除腦轉(zhuǎn)移者。另選同期健康查體者20例作為對(duì)照組，其性別、年齡與觀察組有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 觀察組用IP方案化療，即伊立替康(CPT-11)60 mg/m2靜滴，第 1、8、15天;順鉑(DDP)60 mg/m2分3 d靜滴，第1～3天;28 d為一周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.2.2 檢測(cè)方法 抽取觀察組化療前后(對(duì)照組查體時(shí))清晨空腹靜脈血5 mL，室溫放置30 min后，3 000 r/min離心10 min，分離血清1 mL，在 －80℃低溫下冷凍備用。采用ELISA法檢測(cè)血清VEGF、內(nèi)皮抑素水平。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 參照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效:完全緩解(CR)為目標(biāo)病灶消失;部分緩解(PR)為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%;穩(wěn)定(NC)為基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)PR，或增加但未達(dá)進(jìn)展(PD);PD為基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR+NC為臨床受益。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)或方差分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組化療前與對(duì)照組血清VEGF、內(nèi)皮抑素比較 觀察組化療前血清VEGF、內(nèi)皮抑素分別為(568.93 ± 132.32)pg/mL、(121.95 ± 35.64)ng/mL，對(duì)照組分別為(115.54 ±23.27)pg/mL、(62.82±8.71)ng/mL，兩組 VEGF、內(nèi)皮抑素比較 P均 ＜0.01。

2.2 SCLC患者血清VEGF、內(nèi)皮抑素水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 見(jiàn)表1。

表1 SCLC患者VEGF、內(nèi)皮抑素水平與臨床參數(shù)的關(guān)系(±s)

表1 SCLC患者VEGF、內(nèi)皮抑素水平與臨床參數(shù)的關(guān)系(±s)

注:與同類參數(shù)比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

性別男)30 562.51 ±112.90 120.53 ±42.90女15 580.68 ±130.12 124.51 ±43.15年齡(歲)≥60 20 576.25 ±105.31 117.65 ±35.22＜60 25 563.21 ±120.42 124.37 ±45.93是否吸煙吸煙 37 561.35 ±120.18 120.30 ±45.20不吸煙 8 601.88 ±134.85 129.32 ±44.35臨床分期局限期 17 487.90 ±106.14 134.65 ±35.30廣泛期 28 614.53 ±150.25＊＊ 114.28 ±25.65*

2.3 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內(nèi)皮抑素比較 見(jiàn)表2。

表2 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內(nèi)皮抑素比較(±s)

表2 不同療效SCLC患者化療前后的血清VEGF、內(nèi)皮抑素比較(±s)

注:與同組化療前比較，*P＜0.01

臨床受益36化療前 566.77 ±142.25 120.95 ±30.12化療后 471.23 ±132.52* 145.23 ±46.61*PD 9化療前 576.87 ±152.63 125.15 ±34.66化療后)590.51 ±134.48 127.91 ±35.12

2.4 SCLC患者血清VEGF、內(nèi)皮抑素水平與預(yù)后的關(guān)系 生存期以確診開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間，對(duì)SCLC患者平均隨訪19個(gè)月，其中死亡29例、存活16例，中位生存期為13.3個(gè)月。VEGF高于平均值(568.93 pg/mL)26例、中位生存期為12.0個(gè)月，低于平均值19例、中位生存期為14.8個(gè)月，兩者比較P＜0.01;內(nèi)皮抑素高于平均值(121.95 ng/mL)20例、中位生存期為14.3個(gè)月，低于平均值25例、中位生存期12.2個(gè)月，兩者比較P＜0.05。

3 討論

目前，國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種內(nèi)源性調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的因子［1］，VEGF、內(nèi)皮抑素是近年研究的熱點(diǎn)。VEGF在眾多血管生成因子中作用最強(qiáng)、專屬性最高，與腫瘤新生血管有關(guān)，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移中占重要地位。VEGF主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使其增殖，在新生血管形成過(guò)程中起激活劑的作用［2］;還能增加血管通透性，尤其是對(duì)腫瘤血管較特異。其作用機(jī)制包括受體膜內(nèi)片段的磷酸化、多個(gè)信號(hào)通路激活、腫瘤微血管分化及成型等［3］。肺癌中、高水平的VEGF主要由腫瘤細(xì)胞本身以及腫瘤浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌，在外周血清中可檢測(cè)到。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者血清VEGF來(lái)源與血小板相關(guān)［4］。Carmeliet等［5］報(bào)道，血清 VEGF 也可由炎細(xì)胞等物質(zhì)所釋放。

內(nèi)皮抑素由腫瘤組織產(chǎn)生，具有抑制血管生成的作用，其能下調(diào)許多與血管生成活性相關(guān)的信號(hào)通路，上調(diào)多種與抑制血管生成有關(guān)的基因。各種血管生成激活劑和抑制劑互相協(xié)助和整合，構(gòu)成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［6］。在實(shí)體腫瘤患者血清檢測(cè)到內(nèi)皮抑素，反映其腫瘤的生長(zhǎng)狀況［7］。

SCLC治療一直處于研究階段，近年研究發(fā)現(xiàn)CPT-11對(duì)其有很好的臨床療效。CPT-11是一種S期特異性喜樹(shù)堿類衍生物，高濃度時(shí)可破壞DNA轉(zhuǎn)錄。JCOG的研究顯示，CPT-11+DDP治療廣泛期SCLC 的療效優(yōu)于 EP 方案［8］;但 Hanna等［9］進(jìn)行的類似研究則認(rèn)為，兩者在療效方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?？傮w來(lái)說(shuō)，IP方案的療效不遜色于EP方案，目前IP方案是NCCN指南推薦的SCLC治療方案之一。

本研究觀察組VEGF及內(nèi)皮抑素較對(duì)照組升高，但其水平與年齡、性別、吸煙與否無(wú)關(guān)，而與臨床分期有關(guān)。提示VEGF在SCLC浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中起重要作用，局限期內(nèi)皮抑素高于廣泛期，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。本研究臨床受益者化療后VEGF下降，說(shuō)明患者對(duì)化療敏感，其腫瘤負(fù)荷減少，腫瘤組織生成的VEGF減少，進(jìn)入血循環(huán)的也減少，與理論相符。提示VEGF變化對(duì)化療療效評(píng)價(jià)有參考意義。另外，臨床受益者化療后內(nèi)皮抑素升高，其升高原因可能與化療藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)，即在殺滅大量腫瘤細(xì)胞時(shí)釋放更多的蛋白水解酶，產(chǎn)生大量?jī)?nèi)皮抑素。

本研究顯示，SCLC患者血清VEGF、內(nèi)皮抑素水平與預(yù)后密切相關(guān)，VEGF高表達(dá)者預(yù)后差，內(nèi)皮抑素高表達(dá)者預(yù)后好，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［10］。其原因可能為當(dāng)VEGF分泌增多時(shí)腫瘤細(xì)胞增殖，患者生存期短;內(nèi)皮抑素分泌增多時(shí)腫瘤血管生長(zhǎng)變慢、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移較少發(fā)生，患者生存期長(zhǎng)。因本研究單因素分析VEGF、內(nèi)皮抑素水平與SCLC患者預(yù)后的關(guān)系存在局限性，故有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

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