曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響①

邵波，王炳銀，陳潤(rùn)祥，李勇，劉峰

曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響①

邵波，王炳銀，陳潤(rùn)祥，李勇，劉峰

目的觀察曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭患者心功能及竇性心率震蕩(HRT)的影響。方法2009年10月～2012年6月經(jīng)冠脈造影和/或CT血管造影(CTA)證實(shí)的73例冠心病慢性心力衰竭患者，隨機(jī)分成對(duì)照組(n=35)和曲美他嗪組(n=38)。對(duì)照組采用常規(guī)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等抗心力衰竭治療；曲美他嗪組在此基礎(chǔ)上給予口服曲美他嗪片。兩組分別于服藥前和服藥3個(gè)月后檢查心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖、24 h動(dòng)態(tài)心電圖，測(cè)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVd)以及反映HRT的兩個(gè)量化指標(biāo)震蕩初始(TO)和震蕩斜率(TS)。結(jié)果經(jīng)3個(gè)月治療，兩組LVEF提高，LVd縮小(P＜0.01)。曲美他嗪組LVEF改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.001)。曲美他嗪組TO和TS均改善(P＜0.05)，對(duì)照組僅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪組TO和TS改善均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論曲美他嗪有助于改善冠心病慢性心力衰竭患者的心功能，改善HRT現(xiàn)象。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；慢性心力衰竭；曲美他嗪；竇性心率震蕩

[本文著錄格式] 邵波，王炳銀，陳潤(rùn)祥，等.曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響[J].中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2014,20(4):382-384.

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)臨床常見，治療困難，易誘發(fā)心臟性猝死。1999年Schmidt等[1]提出竇性心率震蕩(heart rate turbulence,HRT)反映自主神經(jīng)功能狀態(tài)，可預(yù)測(cè)心肌梗死后患者的危險(xiǎn)性，且被多個(gè)臨床研究證實(shí)[2-5]。有人認(rèn)為HRT系慢性心力衰竭患者發(fā)生心臟性猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6]。

曲美他嗪(trimetazidine)是一種新型長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)抑制劑，在不影響心肌血液供應(yīng)和不依賴血流動(dòng)力學(xué)改變的情況下具有抗缺血和心臟保護(hù)作用，是對(duì)冠心病心力衰竭傳統(tǒng)藥物治療的補(bǔ)充[7]。

我們觀察曲美他嗪對(duì)冠心病慢性心力衰竭患者心功能改善及對(duì)HRT的影響，探討曲美他嗪預(yù)防此類患者心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年10月～2012年6月在本院住院和門診治療的冠心病心力衰竭患者73例。均符合世界衛(wèi)生組織冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT血管造影(Computed Tomography Angiography,CTA)證實(shí)，冠狀動(dòng)脈存在狹窄≥50%的病變；②按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行心功能分級(jí)，心功能為Ⅱ～Ⅲ級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)≥2度房室傳導(dǎo)阻滯，心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)或病態(tài)竇房結(jié)綜合征及無(wú)連續(xù)20次以上竇性心律，無(wú)室性期前收縮；②并發(fā)其他器質(zhì)性心臟病如心肌病、風(fēng)濕性心臟病、瓣膜性心臟病；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④電解質(zhì)紊亂；⑤永久或臨時(shí)起搏器植入。

73例患者采用分層隨機(jī)化分組，按患者初診時(shí)間編碼，將男、女各10例患者按照性別進(jìn)行分層后，查隨機(jī)化數(shù)字表得各患者隨機(jī)數(shù)字，從小到大排序，得序號(hào)R；規(guī)定R1～5為對(duì)照組；R6～10為曲美他嗪組。按以上方法分配所有患者。兩組一般資料見表1。

表1 兩組基線資料

1.2 治療方法

兩組均使用他汀類、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑 制 劑 (angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers,ARB）、β受體阻滯劑、5-單硝酸異山梨酯片治療，心功能NYHA分級(jí)Ⅲ級(jí)者加用螺內(nèi)酯，心功能改善不理想者加用口服洋地黃制劑。ACEI(不能耐受時(shí)改用ARB)和β受體阻滯劑使用至靶劑量。

曲美他嗪組加用曲美他嗪片(天津施維雅公司生產(chǎn))20 mg，口服，每天3次，療程3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVd) 治療前后均進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)LVEF和LVd。

1.3.2 震蕩初始(turbulence onset,TO)和震蕩斜率(turbulence slope,TS) 進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查。去除心房顫動(dòng)、干擾、偽差，經(jīng)分析系統(tǒng)自動(dòng)檢出符合條件的室性期前收縮(室性期前收縮前至少有3個(gè)連續(xù)竇性搏動(dòng)，室性期前收縮后至少有20個(gè)連續(xù)竇性搏動(dòng))，檢測(cè)TO和TS。

TO計(jì)算方法：室性期前收縮后的前兩個(gè)R-R間期均值減去室性期間收縮前的兩個(gè)R-R間期均值，兩者之差再除以后者。即：

TO的中性值為0；TO＞0表示室性期前收縮后初始竇性心律降速，TO＜0表示室性期前收縮后初始竇性心律加速。

測(cè)量室性期前收縮后的前20個(gè)竇性心律的R-R間期值，并以R-R間期值為縱坐標(biāo)，以R-R間期序號(hào)為橫坐標(biāo)，繪制R-R間期值的分布圖，再用任意連續(xù)5個(gè)序號(hào)的竇性心律R-R值計(jì)算并做出回歸線，其中正向的最大斜率為TS。TS≥2.5 ms/RR時(shí)，竇性心律存在減速現(xiàn)象；TS＜2.5 ms/RR時(shí)，竇性心律不存在減速現(xiàn)象。

1.3.3 肝功能、腎功能及血尿便常規(guī)檢查

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析。兩組間資料比較采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)。以P＜0.05表示有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 LVEF和LVd

經(jīng)3個(gè)月治療，兩組LVEF明顯提高，LVd明顯縮小(P＜0.01)，心功能均明顯改善。曲美他嗪組LVEF改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后LVEF和LVd變化

2.2 TO和TS

治療3個(gè)月后，曲美他嗪組TO和TS均改善(P＜0.05)，對(duì)照組僅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪組TO和TS改善均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。見表3。

2.3 不良反應(yīng)

3個(gè)月治療期間所有患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)，肝功能、腎功能及血尿便常規(guī)檢查均無(wú)明顯異常變化。

3 討論

1999年Schmidt等提出HRT觀念，認(rèn)為有利于檢測(cè)心肌梗死后猝死高?；颊摺RT的確切機(jī)制尚未完全闡明。歐洲心肌梗死后胺碘酮治療試驗(yàn)(EMITA)及心肌梗死后患者多中心程序性研究(MPIP)均證實(shí)，HRT是一項(xiàng)獨(dú)立于其他傳統(tǒng)預(yù)測(cè)指標(biāo)(如射血分?jǐn)?shù)、心率變異指標(biāo)等)的高危預(yù)測(cè)指標(biāo)。

Ikeda等認(rèn)為，HRT可作為擴(kuò)張型心肌病患者持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速和心臟性死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)[8]。Miwa等研究發(fā)現(xiàn)，在左室功能障礙患者中HRT可作為預(yù)測(cè)非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速危險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素[9]。Lombardi等認(rèn)為，室性期前收縮的直接作用、壓力反射作用及自主神經(jīng)緊張性變化可能是HRT的主要機(jī)制[10]。Bauer等認(rèn)為，HRT受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)影響，在心功能不全的患者中有助于預(yù)測(cè)猝死的高發(fā)人群，有可能成為指導(dǎo)心力衰竭治療的觀察指標(biāo)[11]。

慢性心力衰竭在冠心病后期常見，與長(zhǎng)期持續(xù)的心肌缺血、缺氧，能量代謝底物嚴(yán)重缺乏，心室重構(gòu)和心肌纖維化進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮和/或舒張功能下降有關(guān)。此類患者常常伴有一定程度自主神經(jīng)功能紊亂[12]，易誘發(fā)心律失常，導(dǎo)致心臟性猝死[13]。一項(xiàng)Meta分析提示，額外使用曲美他嗪可以減少慢性心力衰竭患者住院期間心臟事件發(fā)生，有助于心功能的改善，延緩左室重構(gòu)[14]。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，曲美他嗪有助于改善心臟和神經(jīng)感覺器官在缺血和缺氧情況下的能量代謝，降低細(xì)胞內(nèi)的酸中毒和由缺血引起的透膜離子流的變化[15]。

本研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)的抗心肌缺血和改善心功能藥物聯(lián)用，經(jīng)3個(gè)月治療，LVEF增加，LVd縮小，有助于冠心病慢性心力衰竭患者的心功能改善。曲美他嗪在改善心功能的同時(shí)也改善和調(diào)節(jié)平衡自主神經(jīng)功能，使TO下降，TS升高，增加壓力感受器的敏感性，改善HRT現(xiàn)象。

曲美他嗪在心肌供血、供氧不變的情況下，優(yōu)化心肌的能量代謝，改善缺氧心肌的功能。其作用機(jī)制可能與下述因素相關(guān)：①抑制線粒體內(nèi)3-KAT活性，抑制脂肪酸的氧化和心肌對(duì)脂肪酸的攝取；②減輕由于缺血而引起的細(xì)胞內(nèi)酸中毒和無(wú)機(jī)磷蓄積；③減輕細(xì)胞內(nèi)鈉和鈣的堆積；④抑制白細(xì)胞向缺血部位聚集；⑤減少氧自由基及內(nèi)皮素的釋放等[15-16]。

其遠(yuǎn)期療效及是否確能降低日后惡性心律失常和猝死事件的發(fā)生，有待于進(jìn)一步臨床隨訪與觀察，并需要有更大組人群的對(duì)照研究。

努力尋找能有效評(píng)估和預(yù)測(cè)冠心病慢性心力衰竭患者惡性心律失常和猝死的方法和指標(biāo)，改進(jìn)猝死的危險(xiǎn)分層，進(jìn)而給予有效的干預(yù)性治療具有重要的臨床意義。

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Effects of Trimetazidine on Cardiac Function and Heart Rate Turbulence in Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

SHAO Bo,WANG Bing-yin,CHEN Run-xiang,et al.Heart Center,Suzhou Kowloon Hospital,Shanghai Jiaotong Uinversity,Suzhou 215021,Jiangsu,China

ObjectiveTo evaluate the effects of trimetazidine on cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.Methods73 patients with coronary heart disease and chronic heart failure were randomly divided into control group(conventional therapy,n=35)and trimetazidine group(conventional therapy plus oral trimetazidine,n=38).All the patients underwent echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF)and left ventricular end-diastolic diameter(LVd),and 24-hour Holter electrocardiogram for heart rate turbulence(HRT)indexes,turbulence onset(TO)and turbulence slope(TS)were calculated before and 3 months after treatment.Results3 months after treatment,LVEF increased,and LVd shrank in both groups(P＜0.01).LVEF improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.001).TO decreased and TS increased in the trimetazidine group(P＜0.05).Only TO decreased in the trimetazidine group(P＜0.05).TO and TS improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.05).ConclusionTrimetazidine could improve cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.

coronary heart disease;chronic heart failure;trimetazidine;heart rate turbulence

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.020

R541.6

A

1006-9771(2014)04-0382-03

2013-05-03

2013-06-07)

上海交通大學(xué)附屬蘇州九龍醫(yī)院心臟中心，江蘇蘇州市215021。作者簡(jiǎn)介：邵波(1977-)，男，浙江慈溪市人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要研究方向：心血管內(nèi)科、冠心病、心律失常。通訊作者：劉峰。