臨床上該如何使用基于GLP-1的降糖藥

早在二十世紀(jì)初，人們就發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入后，腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌從而產(chǎn)生降糖作用。1929年，中國(guó)學(xué)者馮德培、侯祥川、林可勝教授在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)并命名了腸抑胃素(enterogastrone)。同年，Zunz和LaBarre教授發(fā)現(xiàn)在狗身上應(yīng)用這種物質(zhì)后可引發(fā)低血糖，進(jìn)而將該物質(zhì)命名為“腸促胰素”(incretin)。1969年，Unger和Eisentraut等首先以“腸-胰島軸”來描述腸道與胰島之間的關(guān)聯(lián)，提示這樣一個(gè)系統(tǒng)能夠整合從腸道到胰島細(xì)胞之間的營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)和激素信號(hào)，從而調(diào)控胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素或胰多肽的分泌。

人體內(nèi)主要有兩種腸促胰素：葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)和GLP-1。腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50%～70%，而且腸促胰素刺激胰島素分泌的作用具有葡萄糖濃度依賴的特點(diǎn)，故在調(diào)節(jié)血糖的同時(shí)，引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)很低。GIP主要由十二指腸和空腸近端的K細(xì)胞分泌，與胰腺β細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素分泌。但2型糖尿病患者的循環(huán)GIP水平正常或升高，同時(shí)GIP對(duì)β細(xì)胞的促胰島素分泌作用顯著降低，對(duì)α細(xì)胞也沒有作用，因而限制了其臨床應(yīng)用。GLP-1由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌，可發(fā)揮葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素的合成和分泌、抑制β細(xì)胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、減輕體重等生理作用。

GLP-1具有多重作用機(jī)制

GLP-1通過與其廣泛存在于器官上的特異受體相結(jié)合，從而發(fā)揮相應(yīng)的作用（見圖1）。目前明確存在GLP-1受體的器官包括胰島細(xì)胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)等。另外，肝臟、脂肪組織和骨骼肌也可能存在GLP-1受體。GLP-1通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而合成胰島素，也可以通過抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高糖素而降低血糖。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1對(duì)胰腺的作用還包括保護(hù)β細(xì)胞、增加β細(xì)胞量(可能是通過促進(jìn)β細(xì)胞分化、增殖、抑制細(xì)胞凋亡通路)。

GLP-1除了對(duì)胰腺作用外，還通過與存在于其他臟器上的特異受體結(jié)合發(fā)揮胰腺外作用：1）作用于胃腸道，延緩胃排空和腸道蠕動(dòng)的作用，并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，從而減少餐后血糖波動(dòng)和減輕體重；2）作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抑制食欲、增加飽腹感等作用，從而達(dá)到減少攝食的作用；3）作用于心血管系統(tǒng)，降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能；4）作用于肝臟，抑制肝臟葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能；5）增加肥胖者的鈉排泄、減少H+分泌、降低腎小球高濾過，從而對(duì)腎臟可能起到保護(hù)作用。

基于GLP-1的兩類藥物

目前臨床可用的有GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑兩類藥物。

GLP-1受體激動(dòng)劑通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，且不容易被DPP-4快速降解，延長(zhǎng)了半衰期，增加了活性GLP-1在體內(nèi)的濃度。GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過外源性補(bǔ)充GLP-1使體內(nèi)GLP-1水平達(dá)到藥理濃度而發(fā)揮作用，降糖效果顯著，HbAlc降幅約0.8%～1.5%。目前，中國(guó)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有短效GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽(商品名百泌達(dá))和長(zhǎng)效人GLP-1類似物利拉魯肽(商品名諾和力)。根據(jù)降糖作用時(shí)間可把GPL-1受體激動(dòng)劑分為短效和長(zhǎng)效制劑，短效制劑對(duì)延遲胃排空作用較強(qiáng)，餐后血糖降低明顯，長(zhǎng)效制劑對(duì)延遲胃排空作用較弱，但通過刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，對(duì)空腹血糖降低明顯。短效制劑有艾塞那肽，每天注射兩次；利司那肽，每天一次。長(zhǎng)效制劑有利拉魯肽，每天一次；艾塞那肽周制劑，每周一次；阿必魯肽，每周一次；dulaglutide，每周一次。

DPP-4抑制劑通過阻止DPP-4酶降解體內(nèi)GLP-1，使得GLP-1在生理濃度范圍內(nèi)有一定程度的升高，其降低HbAlc幅度約為0.4%～1.0%。目前在中國(guó)已上市的DPP-4抑制劑有西格列汀(商品名捷諾維)、沙格列汀(商品名安立澤)、維格列汀(商品名佳維樂)、利格列汀(商品名歐唐寧)和阿格列汀(商品名尼欣那)。

臨床應(yīng)用

GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1受體激動(dòng)劑不但具有顯著的降糖效果，而且低血糖發(fā)生率低，還兼具降低體重、收縮壓和改善血脂紊亂的作用。

臨床療效 艾塞那肽和利拉魯肽均需皮下注射。包括我國(guó)2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗(yàn)顯示艾塞那肽可以使HbAlc降低0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當(dāng)。

適應(yīng)證 適用于成人2型糖尿病患者，詳見表1。

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不良反應(yīng) 主要為惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。罕見的不良反應(yīng)包括胰腺炎、皮疹等。詳細(xì)信息請(qǐng)參考說明書。

注意事項(xiàng) ①不能替代胰島素，不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒的治療。②嚴(yán)重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童不推薦使用。③使用中有少數(shù)急性胰腺炎病例報(bào)道，應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)該立即停用。④在與磺脲類藥物合用時(shí)低血糖發(fā)生率升高，適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在聯(lián)合使用GLP-1受體激動(dòng)劑與磺脲類藥物時(shí)，應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)械時(shí)采取必要措施防止發(fā)生低血糖。⑤艾塞那肽有罕見腎功能改變報(bào)告，不推薦艾塞那肽用于終末期腎病或嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率＜30ml/min)的患者；利拉魯肽由于經(jīng)驗(yàn)有限，不推薦利拉魯肽用于腎臟終末期患者。⑥利拉魯肽在紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)I–Ⅱ級(jí)的充血性心力衰竭的患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，尚無在Ⅲ–Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。⑦利拉魯肽不得用于有甲狀腺髓樣癌(MTC)既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者(MEN2)。

禁忌證 禁用于對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。

DPP-4抑制劑

臨床療效 國(guó)內(nèi)注冊(cè)研究的主要療效見表2。需要注意的是DPP-4抑制劑降低HbAlc程度與基線HbAlc水平有一定的關(guān)系，即基線HbAlc水平高的降低幅度明顯。

適應(yīng)證 適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，詳見表1。

不良反應(yīng) 主要有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染、低血糖等，低血糖的發(fā)生率比磺脲類低。其他一些很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低等。詳細(xì)信息請(qǐng)參考說明書。

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注意事項(xiàng) ①不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者；不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女以及兒童。②在腎功能不全患者中的應(yīng)用：a．西格列汀通過腎臟代謝，用于中、重度腎功能不全及需要透析的終末期腎病的患者時(shí)需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。b．維格列汀在中度或重度腎功能不全患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病(ESRD)患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類患者使用。C．沙格列汀在輕度腎功能不全的患者中無需調(diào)整劑量。中重度腎功能不全的患者應(yīng)將劑量調(diào)整為2.5mg，每日1次。在重度腎功能不全的患者中臨床研究經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦使用。d．利格列汀極少經(jīng)過腎臟排泄，在不同程度腎功能不全的患者中使用，均不需要調(diào)整劑量。e．阿格列汀在中度腎功能受損患者中使用劑量為推薦劑量減半，重度腎功能受損或終末期腎功能衰竭患者中使用劑量為推薦量的四分之一。推薦在開始使用阿格列汀前評(píng)估腎功能并定期復(fù)查。③在肝功能不全患者中的應(yīng)用：a．西格列汀用于輕度或中度肝功能不全的患者，不需要進(jìn)行劑量調(diào)整；尚無嚴(yán)重肝功能不全患者使用的臨床經(jīng)驗(yàn)。b．維格列汀不推薦用于開始給藥前血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍的患者；罕見有肝功能障礙(包括肝炎)報(bào)告，需要進(jìn)行定期檢測(cè)肝酶；對(duì)于用藥中發(fā)生肝酶異常者，在肝功能檢測(cè)恢復(fù)正常后，不建議重新使用。c．沙格列汀用于中度肝功能不全的患者時(shí)需謹(jǐn)慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者。d．利格列汀在不同程度肝功能不全的患者中使用，均不需要調(diào)整劑量。e．阿格列汀在肝功能檢查結(jié)果異常的患者中應(yīng)慎重使用。如果患者報(bào)告發(fā)生可能提示肝損傷的癥狀，迅速進(jìn)行肝功能檢查。如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高，和肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用阿格列汀。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不要在此類患者中再次使用阿格列汀。④超敏反應(yīng)：a．西格列汀在上市后發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens–Johnson綜合征。如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，應(yīng)停止使用。b．維格列汀和沙格列汀在對(duì)猴子進(jìn)行的毒理學(xué)研究中，出現(xiàn)四肢皮膚的損傷報(bào)告，盡管未在臨床中觀察到皮膚損傷的發(fā)生率升高，但在合并有糖尿病皮膚并發(fā)癥的患者中經(jīng)驗(yàn)有限。建議觀察皮膚病變，如水皰、皮疹或潰瘍等情況。c.阿格列汀在上市后發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，如懷疑發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，停用阿格列汀。d．沙格列汀和阿格列汀上市后有報(bào)告嚴(yán)重超敏反應(yīng)(包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫)。如果疑有沙格列汀嚴(yán)重超敏反應(yīng)，則停止使用，評(píng)估是否還存在其他可能的原因，并改用別的方案治療糖尿病。e．利格列汀治療的臨床研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)有高敏反應(yīng)(如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng))。⑤沙格列汀及維格列汀含有乳糖，罕見的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖–半乳糖吸收不良患者不得服用。⑥維格列汀和沙格列汀在紐約心功能分級(jí)(NYHA)為I–Ⅱ級(jí)的充血性心力衰竭的患者中經(jīng)驗(yàn)有限，此類患者中慎用；尚未在Ⅲ–Ⅳ級(jí)充血性心力衰竭的患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不推薦在此類患者中使用。⑦藥物相互作用：西格列汀在與磺脲類藥物合用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，需適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量。利格列汀在與胰島素、磺脲類合用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，需適當(dāng)減少胰島素和磺脲類藥物的劑量。沙格列汀的代謝主要由CYP3A4/5介導(dǎo)，其主要代謝產(chǎn)物也是DPP-4抑制劑，抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀的劑量限制為2．5mg/d。

禁忌證 已知對(duì)藥物或藥物中任何一成分過敏者禁用。

總結(jié)

基于GLP-1的降糖藥物彌補(bǔ)了傳統(tǒng)降糖藥物治療中的一些不足之處。目前GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和利拉魯肽在國(guó)內(nèi)均被批準(zhǔn)可在一種口服藥(二甲雙胍或磺脲類)治療失效后開始使用，艾塞那肽還可在二甲雙胍與磺脲類聯(lián)合治療失效后開始使用。這為我國(guó)2型糖尿病患者降糖治療提供了一種新的選擇。

DPP-4抑制劑均為口服制劑，使用方便，已有報(bào)告阿格列汀和沙格列汀對(duì)CVD的長(zhǎng)期安全性良好，胃腸道不良反應(yīng)少。目前DPP-4抑制劑在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于單藥或與二甲雙胍或磺脲類聯(lián)合治療。綜上所述，作為新一類2型糖尿病的治療藥物，基于 GLP-1的降糖藥物為臨床控制糖尿病提供了新的治療手段。數(shù)、腰圍及臀圍的測(cè)定，同時(shí)了解產(chǎn)后血糖的恢復(fù)情況，建議所有GDM婦女產(chǎn)后行OGTT，測(cè)定空腹及服糖后2h血糖水平，并按照2014年ADA的標(biāo)準(zhǔn)明確有無糖代謝異常及其種類，見表6。有條件者建議檢測(cè)血脂及胰島素水平，至少每3年進(jìn)行1次隨訪（E級(jí)證據(jù)）。

表6 非孕期血糖異常的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014年ADA標(biāo)準(zhǔn)）

建議對(duì)糖尿病患者的子代進(jìn)行隨訪以及健康生活方式的指導(dǎo)，可進(jìn)行身長(zhǎng)、體質(zhì)量、頭圍、腹圍的測(cè)定，必要時(shí)檢測(cè)血壓及血糖。

參加本指南撰寫及討論的專家組成員：楊慧霞（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、徐先明（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院）、王子蓮（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、孫偉杰（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、胡婭莉（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院）、陳偉（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、吳紅花（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、魏玉梅（北京大學(xué)第一醫(yī)院）

參加本指南討論的專家組成員：馬潤(rùn)玫（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、賀晶（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、劉興會(huì)（四川大學(xué)華西第二醫(yī)院）、范玲（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、胡繼芬（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王晨虹（深圳市婦幼保健院）、王蘊(yùn)慧（中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、劉彩霞（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）陳敘（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院）、肖梅（湖北省婦幼保健院）、張眉花（山西省婦幼保健院）、馬玉燕（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院）、陳丹青（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院）、崔世紅（鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院）、李光輝（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院）、金鎮(zhèn)（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院）程蔚蔚（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院）、孫麗洲（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、王謝桐（山東省立醫(yī)院）、袁榮（深圳市婦幼保健院）、漆洪波（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、范建霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院）