新世紀的嶄新大科學
——連接組學

呂寶忠

研究員，上海交通大學腫瘤研究所，上海 200032

新世紀的嶄新大科學
——連接組學

呂寶忠

研究員，上海交通大學腫瘤研究所，上海 200032

腦；連接組；達爾文主義；精神；語言

后基因組時代萌生了一系列的組學(omics)，而前途最看好的則非連接組學莫屬了。20世紀30年代以來，弗洛伊德的本我—自我—超我理論備受青睞。隨著神經科學的發(fā)展，以研究由人類語言為載體的高級意識的物理基礎為重要內容的神經達爾文主義成為進一步探索的工作框架。21世紀新啟動的創(chuàng)新神經(科學)技術計劃，必將為連接組學的發(fā)展提供有力的保障，也為靈魂—肉體關系的自然基礎發(fā)起新的進軍，但鑒于連接組的非線性和瞬息萬變的連接轉換，還要走一段很長的路。

后基因組時代的來臨，萌發(fā)出眾多組學(omics)[1]。前途最看好的，應該屬于連接組學(connectomics)，因為它是關于大腦，尤其是人類大腦中數(shù)量驚人的神經元在表達功能時的極復雜的網絡連接。當今世界科學強國鎖定這個目標，以搶占21世紀自然科學中這個“皇冠上的明珠”。

2013年4月2日，美國總統(tǒng)奧巴馬對著近200位科學家宣布：“創(chuàng)新神經(科學)技術促進腦科學研究計劃”(Brain Research through Advanced Innovative Neurotechnologies, BRAIN)正式啟動，并資助1億美元[2]。

無獨有偶，歐盟也迫不及待地推出將以巨型計算機構建人腦模型(supercomputing-based models)，不僅將其列為“未來新興旗艦技術項目”，且在未來10年提供10億歐元的資助[3]。

為什么發(fā)達國家競相爭占腦科學的制高點？本文擬從20世紀以來神經科學的巨大進展，并從人腦的進化角度，尤其是Edelman G. 提出的神經達爾文主義(neural Darwinism)這個框架[4-5]，提供歷史背景。本文還將介紹連接組的目標，優(yōu)先考慮的內容以及其重要意義。

1 高度進化的人腦

人與大猿類之間的相似性，比人或大猿類與其他物種之間的相似性要高得多。怪不得，有學者將人看作裸猿[6]，另一位學者認為人就是第3種黑猩猩[7](因為黑猩猩分為普通黑猩猩和倭黑猩猩兩個物種)。人和黑猩猩基因組的相似性為97%～99%，說明兩者有著進化上的共同近祖。但是，大猿類社會中盛行的是“強權即真理”(Might is right)，而人類社會則是“智慧就是權力”(Knowledge itself is power)，表明兩者最本質的分水嶺為大腦主宰的行為。

神經系統(tǒng)的出現(xiàn)始于腔腸動物，而腦的形成則源于扁蟲，無脊椎動物中的昆蟲，腦已經相當進化。脊椎動物都有腦，直至靈長類出現(xiàn)，腦的結構和功能都呈現(xiàn)兩側對稱特性。然而，僅占人體總量約1/50，卻消耗人體總能量20%的大腦，不僅在皮層表面有眾多的溝、回和折，而且兩半球在功能和結構上都不是對稱的，這表明人腦是一個高度進化的產物[8]。神經系統(tǒng)是在個體發(fā)育中形成的，以人類來說，3周的胎兒在神經板(neural plate)形成后進一步形成神經管(neural tube)，至5個月時幾乎所有的神經細胞(因神經細胞有其特殊的形態(tài)和功能，特命為神經元(neuron))已全部產生。

Golgi C. 發(fā)明了能標記神經細胞的銀染色法，而Cajal S. K. Y.完善了該法，并以神經元命名神經細胞。1906年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎褒獎了兩位學者。

著名英國生理學家Sherington C. S.首次發(fā)現(xiàn)支配肌肉的神經束中存在著大量的感覺神經纖維，而且首創(chuàng)了描述神經元間連接的突觸(synapse)這一術語；而Adrain E. D.發(fā)展和解釋了前者的主要發(fā)現(xiàn)，并完善了電生理學技術?；诖死锍瘫桨l(fā)現(xiàn)，兩人分享了1932年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。什么是突觸？其實突觸是一個神經元通過其軸突與另一個神經元的樹突(也可能是軸突)或其他細胞(如肌細胞)之間連接的結構，藉此方法傳遞具興奮或抑制功能的電生理學或神經遞質信息(圖1)。在隨后的年代中，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎不斷授予為神經科學作出杰出貢獻的幾十位學者，詳見表1。

表1 為神經科學作出卓越貢獻并獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的諸多學者

早在17世紀，法國數(shù)學家兼哲學家Descartes R.就將古希臘哲學的心身問題(mind-body problem)轉化為心腦問題(mind-brain problem)，為探討精神或靈魂與腦的緊密關系奠定基礎。其后，關于腦的整體論(即將腦看作一個均勻物質)和定位論(即不同腦區(qū)有不同功能)兩種對立觀點爭論不休[9]。隨著Broca區(qū)和Wernicke區(qū)的發(fā)現(xiàn)，以及臨床上因腦病切除不同區(qū)域和戰(zhàn)爭中腦傷患者的外科治療獲得的珍貴資料，還有動物實驗的證據(jù)，定位論觀點獲得愈來愈多的支持。然而，也應該注意到，僅20%的腦功能可以與特定腦區(qū)有密切關聯(lián)，大部分腦功能的執(zhí)行必須是不同腦區(qū)以主角或配角的關系協(xié)調行動，也就是說，當不同區(qū)域分工愈細時愈需協(xié)調合作。本文下述段落的所謂連接組(connectome)和連接組學將會進一步涉及這兩個關鍵詞的含義。

2 從本我—自我—超我到神經達爾文主義

20世紀初葉，精神分析創(chuàng)始人、奧地利著名精神病學家和醫(yī)師Freud S.以內省分析和臨床經驗為依據(jù)，提出了本我(id)—自我(ego)—超我(superego)理論[10]。所謂本我，指由本能驅動以滿足自身欲望的潛意識，這是人與動物共有的，由libido(看來是性激素)誘導產生；超我則是家庭特別是父母以及社會法律、道德監(jiān)督或壓制造成的；而自我則是在現(xiàn)實中表現(xiàn)的行為意識。如果自我能平衡本我和超我的關系，則屬正常精神；平衡一旦破壞，即呈現(xiàn)精神異常或失常，甚至精神病。Freud的本我—自我—超我理論在20世紀前半期盛行一時，甚至名聲赫赫。Freud的此理論應該被看做為達爾文進化論，尤其是人類起源的有力補充，它從意識這一方面填補了進化論的空白。

由于在免疫學作出貢獻于1972年榮獲諾貝爾獎的Edelman G.，革命性地采用能通過實驗證實或證偽的自然主義方法，提出了有關意識問題的神經達爾文主義[11]，可概括成三大原則。他的三大原則以兩個前提為條件：其一為腦是被嵌入于軀體之中；其二為軀體被嵌入于環(huán)境中。鑒于高等動物的所有活動都依賴于從身體到腦和從腦到身體的信號，因而大腦除了控制運動和引導感官，還控制身體器官的基本生物功能，包括性、呼吸、心跳等基本方面，還有伴隨著情緒的反應；軀體處于特定環(huán)境中，受環(huán)境所影響而又影響環(huán)境。

Edelman將大腦看作在個體的生命期間運作的一個選擇系統(tǒng)，導出了三大原則。第一條原則：大腦神經通道的發(fā)育導致大量的微觀生理變化，這是不斷選擇過程的產物，其主要驅動力為同時激發(fā)的神經元連接到一起，即使胎兒也如此。如果激發(fā)模式在時間上相關，兩個分開的神經元就會形成突觸連接。第二條原則：當形成的生理通道由于行為或經歷接收到信號時，又會發(fā)生一系列額外和重復的選擇事件，以使突觸強化或弱化?？梢?，神經元成為被選擇對象。不少學者認為大腦類似計算機依賴邏輯和精確的時鐘控制，但Edelman認為這不是大腦的工作原理。他的第三條原則就是折返過程，即持續(xù)不斷的信號從大腦的一個區(qū)域傳到另一個區(qū)域，然后又通過大量平行信道即軸突傳遞回來。折返信道隨著思維活動而不斷改變。顯而易見，第三條原則是Edelman描述的大腦的工作原理。

由于不同個體在個體發(fā)育中經歷的自然和社會環(huán)境的不同，他們的大腦從未知世界中接收到的對自身更具適應性的神經元群連接網絡的信號顯然是不同的，因此每個大腦在生理結構和動態(tài)特性上，必然是獨一無二的，即便同卵雙生的大腦也不例外。動物實驗有力地證實了這個結論[12]。

Edelman創(chuàng)建的神經達爾文主義認為，意識并非物質，而是一個過程，事實上是神經網絡形成的過程。他還認為意識分為初級意識(primary consciousness)和高級意識(higher order consciousness)兩大類：前者是人與動物共有的，相當于Freud的本我；而后者則是通過真正的語言來執(zhí)行的。

隨著對意識的大腦基礎的基本原理或機制的研究，已發(fā)展出基于這些研究成果的工程應用。Edelman曾述及達爾文7號、8號和10號等裝置的結構和性質，這些裝置的腦是用強大的計算機陣列仿真，它通過無線傳送到其身體或被稱作NOMAD(neurally arranged mobile adaptive device)的行動裝置響應接收信號后的反應，也就是當今廣為宣傳的機器人(robot)的構型。發(fā)達國家尤其是美國擬通過能在戰(zhàn)場上代替真人的殺人機器人的研發(fā)，這引起了倫理等方面的激烈爭論。然而也應看到，人工意識的研制必將對意識的深層次理解具有重要意義。

3 語言：人語、獸語和鳥語

顯然，意識(或其外顯形態(tài)即文化)是從一個大腦傳遞給另一個大腦或多個大腦的，著名的動物行為學家和進化學者Dawkins R.在其暢銷書《The Selfish Gene》[13](中譯本名為《自私的基因》[14])一書中特辟一章探討此問題，提出了文化子(meme)新概念，認為這是有別于基因的另一類復制子。文化子富含神秘性，難于證實和證偽。如果把語言作為意識載體的話，則是大有文章可做的。

有人將語言分為四個層次[15]：①具表情性功能；②具發(fā)布性功能；③具描述性功能；④具辯論性功能。Eccles J. C.[16]認為前兩種功能屬低級范疇，是人和動物共有的；后兩種功能屬高級范疇，是人所特有的。四個層次的語言與Popper K. R.和Eccles J. C.提出的富含哲理意義的三個世界體系緊密相關。世界Ⅰ(world Ⅰ)是物理對象和自然狀態(tài)的總體，包括人腦在內，這是人與某些動物都能感知的；世界Ⅱ(world Ⅱ)則包括所有的主觀經驗和意識狀態(tài)，獸類尤其是大猿類也具有，但僅限于初級階段；世界Ⅲ(world Ⅲ)則是客觀意義上的知識總體(包括由語言，尤其是其延伸物——文字在內創(chuàng)造的整個人工的客觀的文化世界)，顯而易見，這是人類獨有的一個世界。

美國著名語言學家Chomsky N.早就指出[17]，人類語言由語義(或語意)和語法(或句法)兩個要素組成。語義往往通過不同語音組合成的含有確定意義的詞表達出來；而語法則是不同詞類組合的規(guī)則，并認為后者是人所特有的，不少學者認同他的觀點，但也有人提出了挑戰(zhàn)。

最近，Miyagawa S.等[18]將語言分為兩類結構：其一為獸類，尤其是靈長類所屬的詞結構或L結構(lexical structure)，相當于Chomsky的語義；另一類則為鳴禽類(Passerinforms或song birds)的表達結構或E結構(expressive structure)，其美妙動聽的音樂令人愉悅。他們認為人類語言，也只有人類語言才完美地組合了兩類結構。

與人極相似的大猿類使用的語言仍脫離不了獸語的屬性，原因何在呢？其實，大猿類的聽覺系統(tǒng)及其神經控制同人的基本相同，看來問題是在發(fā)聲系統(tǒng)及其神經控制方面。發(fā)聲系統(tǒng)的異同研究雖有爭議，但尚無定論；而在發(fā)聲系統(tǒng)的神經控制中，有Chang E. F. 團隊[19]以高分辨的多電極對3個癲癇患者的研究報道。發(fā)現(xiàn)中央溝(central sulcus或Rolando)腹側前后，尤其是控制發(fā)音區(qū)處有時空特征的變化，其速率可在幾十毫秒內。迄今未查見在大猿類中該區(qū)活動的報告。

鳴禽是鳥類中最高等的類群，雛鳥出生后不能行走，要靠親鳥哺育，是晚成鳥。鳴禽種類很多，占全部鳥類的一大半。Kleindofer S.和她的團隊發(fā)現(xiàn)[20]，Malurus cyaneus的親代和子代間是通過相互鳴叫識別的，即便養(yǎng)父母和領養(yǎng)子女也是如此。百鳥爭鳴是鳥的“求愛”歌的盛大演奏會，通過鳥的不同“方言”，達到生殖隔離的目的。

鳴禽唱歌是在群體中進行信息交流的重要手段，對其生存和繁衍后代具有關鍵的生物學意義。根據(jù)不同場合、目的，唱的是不同的歌，如為捍衛(wèi)自己領地唱威嚇歌，為尋覓配偶唱情歌，遇危險時為通知同伙脫逃就唱警戒歌。鳥歌的神奇效果，是其具有E結構基礎，也就是表明其已有語法中句法的功效。Lipkind D.等[21]比較了兩種鳴禽Zebra finch和Bengalege finch(即Lonchara striata domestica)以及人類嬰兒的發(fā)音組合能力，發(fā)現(xiàn)三者有共同的發(fā)生過程，學習語音都是非同步的(asynchronous)，是一步步地在其社會環(huán)境中通過訓練而獲得的習得之性。如此看來，鳥語比獸語更接近人語。然而，由于鳥類主要向飛翔發(fā)展(盡管有少數(shù)種類為適應環(huán)境，或只會行走、不能飛翔，如鴕鳥等，或只能游泳不能飛翔，如鴨子等)，必須輕裝上陣，大腦不可能進一步擴大，因此其語言也僅限于本文提到的前兩個層次且完全缺乏對世界Ⅲ的認識。與之有別的是，人類語言隨著手腳分化和分工，更重要的是大腦的持續(xù)不斷的發(fā)展，進入了具有四個層次和能認知三個世界的超強能力。他們還能模仿或用樂器奏出包括鳥語在內的天籟之聲，從而發(fā)展了音樂，并作為一種莫大的心靈享受。

總而言之，從感性認識層面來看，鳥語比獸語更接近人語，但上升到理性層面，鳥語仍脫離不了動物語言層次；而人語不僅傳承動物語言遺產，并在此基礎上有了質的升華，其本質原因在于大腦的進步，這也就是下述的連接組的任務。

4 連接組和連接組學

源自2005年的連接組是由Sporns O.等[22]和博士論文作者Hagmann P.[23]分別提出的，后者還首先提出連接組學這一學科，并認為它的任務是組裝和分析連接組數(shù)據(jù)。然而，直到2010年經媒體TED Talks[24](Technology, Entertainment, Design and so much more talks)——即從1984年創(chuàng)建的“技術、娛樂和設計等話題”——傳播才被廣大公眾所認識。因此，連接組學是地地道道的21世紀新組學，而且是人們寄予厚望的學科。

正如人類基因組計劃必然要以其他更簡單物種的基因組測序為先行一樣，人腦連接組也需要以其他更簡單物種連接組上的試驗為依據(jù)。當今已獲得僅含302個神經元構建的秀麗隱桿線蟲(C. elegans)的突觸連接圖[25-26]，還報告了部分小鼠的連接組數(shù)據(jù)。上述數(shù)據(jù)以Open Connectome Project公布于世。連接組路線圖分三個尺度：①微尺度(microscale)，指微米級的連接，也就是突觸的形成圖；②中尺度(mesoscale)，介于微米和毫米之間的連接圖；③毫米尺度(milliscale)，指毫米級的連接圖，也就是腦的不同區(qū)域間的連接網絡。迄今已獲得20 mm薄的由7 404片組織切片的超級分辨率的三維人腦模型圖，可作為參考腦(reference brain)[27]。

要揭示人腦的奧秘，必須具有先進的神經(科學)技術(neurotechnology)，這就是人們常說的“工欲善其事，必先利其器”。當今擁有的神經技術大致有雙光子成像術(two photon imaging)、片光顯微術(light-sheet microscopy)、迷你型內窺鏡(microendoscope)、鈣成像術(calcium imaging)，以及伏特成像術(voltage imaging)。通過這些技術人們可以捕獲若干腦編碼信息，而光遺傳學(optogenetics)方法則通過光脈沖對活組織甚至活動中的實驗動物的神經元活性在實時(real-time)下進行精確測定。對人腦來說，是以改良的功能核磁共振成像術(functional magnetic resonance imaging, FMRI)搜集更多的數(shù)據(jù)。然而，上述這些技術獲得的信息基本上是靜態(tài)的，低分辨率的，至多是緩慢變化的圖像，而且它們都是基于單細胞的經典手段，不超過一小群細胞。但是，腦功能是一個動態(tài)過程，其速率在毫秒級水平。人腦1 mm3內至少含有80 000個神經元和450萬個突觸[2]。顯然，上述這些技術殊難應對連接組學的要求，因此，第二代神經技術的創(chuàng)新時刻挑戰(zhàn)不同學科的學者。為此，美國總統(tǒng)在早前提出的腦動態(tài)繪圖(brain activity map)[28]的框架下突出了優(yōu)先創(chuàng)新神經技術的啟動程序。

歐盟在2005年啟動的名為“藍腦計劃”(Blue Brain Project)的腦研究基礎上，及時地推出了以巨型計算機構建人腦模型的戰(zhàn)略，另辟蹊徑搶占腦研究的制高點。

美國總統(tǒng)將BRAIN看作繼人類基因組計劃后的第二個偉大的(科學研究)計劃。但是，應該認識到，腦的(突觸)網絡比基因組繪圖更復雜，它是非線性的且并無明顯的終極目標，這是因為以意識為基礎的人類感知、認識等行為幾乎是無窮的。但其意義無疑是極其宏偉的，它要對心腦問題的深入的物質基礎，也就是對Monod J.所說的生物學的一個邊界(即與人文科學相鄰的一個，另一個為生命起源)[29]或Edelman的“第二自然”作出詮釋。這樣，對反進化論的“智能設計”論點也是一個致命的打擊。此外，它還能對困擾世界幾百萬人群的腦紊亂給出診斷和治療的依據(jù)。也像人類基因組一樣，當初投入38億美元而獲得了8 000億美元的回報[30]，相信連接組學的成果將會獲得更可觀的回報。新世紀出現(xiàn)的連接組學必將放射出越來越璀璨的光芒！

(2013年11月1日收稿)■

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New big science in this century: connectomics

LU Bao-zhong
Professor, Shanghai Cancer Institute, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200032, China

A lot of ’omes have appeared since post-genome era, in which connectome is, of course, the most attractive. The id-egosuperego theory of Freud was welcomed after 1930s. The advances in neuroscience particularly neural Darwinism including the impact of human language are a framework for further study on brain. Connectomics for assembling and analyzing connectome data sets should be a new big science in this century.

brain, connectome, Darwinism, soul, language

10.3969/j.issn.0253-9608.2014.03.006

(編輯：沈美芳)