體重指數(shù)與IIS系統(tǒng)在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型研究中的作用

陳余雪 李嵐 趙莉 于蕾 金寅 郭蕾 董廣捷 李楠 張巧巧 顧衛(wèi)紅 董春波

體重指數(shù)與IIS系統(tǒng)在脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型研究中的作用

陳余雪 李嵐 趙莉 于蕾 金寅 郭蕾 董廣捷 李楠 張巧巧 顧衛(wèi)紅 董春波

目的 研究脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）患者體重指數(shù)（body mass index，BMI）與胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IIS）系統(tǒng)、臨床和生化指標(biāo)的相關(guān)性。方法 比較21例SCA3型患者和性別年齡與之相匹配的22例健康對(duì)照者的BMI、血清胰島素（Ins）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）及其結(jié)合蛋白3（IGFBP-3）的差異，并分析BMI和Ins、IGF-1、IGFBP-3、CAG重復(fù)序列、年齡、發(fā)病年齡、病程及國(guó)際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（ICARS）總評(píng)分及各分項(xiàng)評(píng)分間的相關(guān)性。結(jié)果 （1）與健康對(duì)照組相比，SCA3型患者BMI以及Ins、IGF-1、IGFBP-3水平降低（均＜0.05），血清IGF-1/IGFBP-3比值在兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。（2）Spearman相關(guān)分析顯示，BMI與血清Ins水平呈正相關(guān)（=0.504，=0.020），與CAG重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分及眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），與其他臨床及生化指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性（＞0.05）；姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分與中、重度SCA3患者組BMI值呈負(fù)相關(guān)（=—0.824，=0.006），與輕度SCA3患者組BMI值無(wú)明顯相關(guān)性（=—0.404，=0.171）。結(jié)論體質(zhì)量減輕可能是SCA3型患者的早期癥狀，可協(xié)助臨床診斷及疾病分期。

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)；體重指數(shù)；受體，IGF1型；胰島素

脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellar ataxias，SCAs）中最常見(jiàn)的亞型，系由CAG三核苷酸重復(fù)序列在ATXN3型基因上的異常擴(kuò)增導(dǎo)致的一種暫不可治愈性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。?］。SCA3臨床表現(xiàn)多種多樣，包括肢體共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙及吞咽困難、錐體束癥狀、進(jìn)行性眼外肌麻痹及錐體外系癥狀。在疾病的終末階段，患者將會(huì)失去觸覺(jué)、痛覺(jué)及振動(dòng)覺(jué)，并伴隨體質(zhì)量減輕和睡眠障礙［2］。SCA3屬于晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)，其最常見(jiàn)和突出的特點(diǎn)是臨床異質(zhì)性［3］，且病因多種多樣，其中包括營(yíng)養(yǎng)不良［4］。以往有研究揭示胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IIS）系統(tǒng)在SCA3患者體質(zhì)量減輕過(guò)程中發(fā)揮重要作用，SCA3患者存在血清胰島素（insulin，Ins）水平降低，且Ins水平與發(fā)病年齡密切相關(guān)［5］。本研究著重探討了SCA3型患者體質(zhì)量減輕的原因及與臨床、生化、IIS系統(tǒng)等生化指標(biāo)的相關(guān)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2011-03—2013-03作者醫(yī)院收治的SCA3患者21例，其中男7例、女14例；年齡23～77歲，平均（52.58±10.05）歲；發(fā)病年齡23～65歲，平均（42.82±2.15）歲；病程2～15年，平均（7.76±0.89）年。所有SCA3型患者的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)Harding標(biāo)準(zhǔn)，由中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室完成相關(guān)基因檢測(cè)，CAG基因序列重復(fù)次數(shù)為66～72次，平均（68.48±2.18）次。健康對(duì)照組系同期在作者醫(yī)院進(jìn)行查體的健康體檢者22名，男8名，女14名；年齡24～70歲，平均（51.23±7.11）歲。兩組間性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有觀察對(duì)象均無(wú)職業(yè)性致癌物接觸史及家族性腫瘤史，無(wú)各種良惡性腫瘤病史；無(wú)吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣，無(wú)高血壓、心腦血管疾病、自身免疫性疾病、肝腎疾病、糖尿病等疾患。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及健康對(duì)照均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 國(guó)際協(xié)作共濟(jì)失調(diào)評(píng)估量表（ICARS）評(píng)定：在患者入院后，由神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行ICARS測(cè)評(píng)，分為姿勢(shì)和步態(tài)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能、語(yǔ)言障礙及眼球運(yùn)動(dòng)4部分。

1.2.2 相關(guān)生化指標(biāo)測(cè)定：于早晨抽取空腹靜脈血5 m L，以高速冷凍離心機(jī)（4000 r/min，離心半徑8 cm）離心5 min后置入—80℃低溫冰箱保存待測(cè)。采用放射免疫法測(cè)定Ins、胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）及其結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平，具體操作步驟按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.3 體重指數(shù)（body mass index，BMI）測(cè)定及疾病分級(jí)：應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)備進(jìn)行身高、體質(zhì)量的測(cè)量，按下列公式計(jì)算BMI：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。對(duì)SCA3患者疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)［6］：0級(jí)：沒(méi)有步態(tài)障礙，共4例（19.04%）；1級(jí)：出現(xiàn)臨床癥狀，即開(kāi)始出現(xiàn)步態(tài)障礙，共3例（14.29%）；2級(jí)：失去獨(dú)立行走能力，需要借助工具或他人的幫助方可行走，共11例（52.38%）；3級(jí)：完全依靠輪椅，無(wú)法行走，共3例（14.29%）。根據(jù)疾病分級(jí)，將SCA3患者分為輕（0、1級(jí)）、中（2級(jí)）、重（3級(jí)）度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組均數(shù)間比較采用獨(dú)立樣本 檢驗(yàn)。BMI與年齡、發(fā)病年齡、病程、CAG基因重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分、ICARS各項(xiàng)評(píng)分、血清Ins、IGF-1和IGFBP-3水平的相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。以＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI值及生化檢測(cè)結(jié)果比較 結(jié)果見(jiàn)表1。SCA3患者組BMI較健康對(duì)照組明顯降低（＜0.01）。與健康對(duì)照組相比，SCA 3患者組Ins、IGF-1與IGFBP-3水平明顯降低（均＜0.05），而血清IGF-1/IGFBP-3兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組臨床及生化指標(biāo)比較 （±）

2.2 SCA3組BMI與臨床特征相關(guān)性分析SCA3組BMI值與年齡、發(fā)病年齡、病程無(wú)相關(guān)性（=—0.191，=0.406；=0.015，=0.956；= 0.127，=0.628），與CAG重復(fù)序列、ICARS總評(píng)分及眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.566，= 0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，= 0.011），與姿勢(shì)和步態(tài)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)功能及語(yǔ)言障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性（=—0.013，=0.963；=—0257，=0.336；=—0.237，=0.377）。中、重度SCA3患者組BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（=—0.824，=0.006），輕度SCA3患者組BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性（=—0.404，=0.171）。

2.3 SCA3組BMI與生化指標(biāo)相關(guān)性分析SCA3患者組BMI值與Ins水平呈正相關(guān)（= 0.504，=0.020），與血清IGF-1、IGFBP-3水平和IGF-1/IGFBP-3無(wú)相關(guān)性（=0.174，=0.450；=0.326，=0.149；=0.036，=0.878）。

3 討論

IIS系統(tǒng)包含Ins、IGF-1及其結(jié)合蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要通過(guò)激活磷脂酰肌醇3激酶-蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K-AKT）和RAS-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（RAS-ERK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，保護(hù)和修復(fù)受損神經(jīng)元，目前已成為相關(guān)疾病治療的潛在靶標(biāo)［7］。激素分泌增加可導(dǎo)致生長(zhǎng)和體質(zhì)量增加，這對(duì)于神經(jīng)再生具有重要的臨床意義［8］。既往關(guān)于SCA3型患者體質(zhì)量變化的研究較少。在SCA3型轉(zhuǎn)基因小鼠的模型中，隨著疾病的進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)小鼠體質(zhì)量的進(jìn)行性下降；若剔除ATXN3轉(zhuǎn)基因表達(dá)后，小鼠體質(zhì)量將恢復(fù)正常［9］。Marder等在早期亨廷頓病患者的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象，甚至在無(wú)癥狀的攜帶者中也出現(xiàn)類似情況［10］；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)亨廷頓病中存在因IIS系統(tǒng)功能異常導(dǎo)致體質(zhì)量下降的現(xiàn)象［11］。同理，在SCA3患者中，因IIS系統(tǒng)信號(hào)通路的異常導(dǎo)致激素水平失調(diào)，體細(xì)胞增長(zhǎng)減慢出現(xiàn)體質(zhì)量下降及進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)不良，故提示可應(yīng)用BMI值來(lái)評(píng)價(jià)SCA3患者體質(zhì)量的變化。

血液循環(huán)中的IGF-1及IGFBP-3是調(diào)控生長(zhǎng)及體質(zhì)量增加的關(guān)鍵因素。其血清水平變化程度，即IIS系統(tǒng)表達(dá)異常是反映生長(zhǎng)激素表達(dá)異常的潛在生化標(biāo)志物［12］。以往研究結(jié)果顯示，IIS系統(tǒng)活性降低可保護(hù)神經(jīng)元免受蛋白毒性物質(zhì)的損害［13］。本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者中IGF-1及IGFBP-3水平表達(dá)降低，表明SCA3患者生長(zhǎng)狀況受損，這與Schubert等［8］的研究結(jié)果一致。有研究結(jié)果顯示，SCA3早期即存在IGFBP-3轉(zhuǎn)錄水平的下降，從而導(dǎo)致IGF-1對(duì)神經(jīng)元的錯(cuò)誤調(diào)控［14］。同時(shí)，SCA3患者中谷氨酰胺聚合物選擇性損害小腦、腦干和脊髓，導(dǎo)致了相應(yīng)IGF-1及IGFBP-3水平的下降［15］。Ruvalcaba研究發(fā)現(xiàn)，SCA3患者由于先天性因素導(dǎo)致垂體發(fā)育不良，出現(xiàn)空泡蝶鞍，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素、性激素和其他激素的缺乏，出現(xiàn)IGF-1及IGFBP-3水平的下降，隨之出現(xiàn)SCA3患者體質(zhì)量減輕。

本研究結(jié)果顯示，SCA3患者血清Ins水平減低，且與BMI值呈正相關(guān)，但I(xiàn)GF-1、IGFBP-3水平與BMI值無(wú)關(guān)。IGF-1與IGFBP-3的比值是反映游離IGF-1水平的指標(biāo)［5］。本研究結(jié)果顯示SCA3組與健康對(duì)照組相比亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明SCA3型患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)IGF-1儲(chǔ)備缺乏，這進(jìn)一步加速神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。SCA3患者同時(shí)存在對(duì)外周Ins水平反應(yīng)性增高，導(dǎo)致血清Ins水平降低，對(duì)Ins的高反應(yīng)性及Ins水平下降可導(dǎo)致疾病的早期發(fā)作，而IIS系統(tǒng)水平降低具有保護(hù)及延緩疾病進(jìn)展的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者存在體質(zhì)量減輕，BMI值與ICARS總評(píng)分、ICARS眼球運(yùn)動(dòng)評(píng)分、CAG基因重復(fù)序列有一定相關(guān)性，表明患者病情越重，ICARS評(píng)分越高，CAG重復(fù)序列次數(shù)越多，BMI值越低。根據(jù)疾病分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將SCA3患者分為輕、中、重度3組，發(fā)現(xiàn)中、重度SCA3患者BMI值與姿勢(shì)和步態(tài)障礙評(píng)分呈明顯負(fù)相關(guān)，而輕度SCA3患者未見(jiàn)明顯相關(guān)性。姿勢(shì)步態(tài)異常恰恰是SCA3患者最主要的臨床癥狀，在疾病中、晚期患者體質(zhì)量變化又與疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性，故可利用BMI值判斷患者病情進(jìn)展情況。BMI值在一定程度上與疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，結(jié)合基因檢測(cè)、ICARS評(píng)分及體質(zhì)量情況可對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷及嚴(yán)重程度分期。各疾病分級(jí)中SCA3患者均存在不同程度的體質(zhì)量下降，表明體質(zhì)量減輕存在于整個(gè)疾病病程中，疾病早期即可出現(xiàn)體質(zhì)量減輕現(xiàn)象，提示可通過(guò)營(yíng)養(yǎng)狀況分析間接了解SCA3患者的病理生理性改變。此外，SCA3患者多伴有吞咽困難，這也許是導(dǎo)致SCA3患者體質(zhì)量減輕的重要因素之一。根據(jù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分（neurological examination score for spinocerebellar ataxia，NESSCA）對(duì)存在吞咽困難的患者進(jìn)行臨床分度的研究顯示，BMI指數(shù)與患者吞咽困難的程度無(wú)明顯相關(guān)性。這與Saute等［16］研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)SCA3患者存在激素代謝異常，如IGF-1儲(chǔ)備缺失或?qū)ν庵躀ns高反應(yīng)性，表明進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性與體質(zhì)量減輕及生長(zhǎng)因子缺乏有密切的相關(guān)性。這也許為通過(guò)開(kāi)發(fā)特異性的IIS系統(tǒng)抑制劑，進(jìn)而降低IIS系統(tǒng)水平以治療神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病提供了新的臨床思路［8］。由于SCA3的發(fā)病率較低，僅為1/1萬(wàn)～5/10萬(wàn)，所以本研究樣本數(shù)量有限，關(guān)于IIS系統(tǒng)及激素在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，以及與體質(zhì)量變化的確切關(guān)系需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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DONG Chun-bo，Email：dcb101@sina.com

Objective To evaluate the body mass index（BMI）of patients with spinocerebellar ataxia type 3（SCA3）and to assess its correlations with insulin/insulin like growth factor 1（IIS）system，clinical and biochemical findings.Methods A case-control study of the differences of serum insulin，insulin like growth factor 1（IGF-1），and insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3）between 21 SCA3 patients and 22 healthy subjects matched by sex and age was performed.The correlations between BMI and insulin，IGF-1 and IGFBP-3，age，age of onset，disease duration，CAG repeat size，total and clausal scores of the international cooperative ataxia rating scale（ICARS）were analyzed.Results （1）Comparing with the control subjects，BMI，serum levels of insulin，IGF-1，and IGFBP-3 were lower in SCA3 patients（＜0.05），whereas IGF-1/ IGFBP-3 were not statistically different between control and SCA3 subjects（＞0.05）.（2）By Spearman analysis，BMI presented a negative correlation with CAG repeat size，total scores of ICARS，and scores of eyeball movement（=—0.566，=0.018；=—0.503，=0.047；=—0.617，=0.011），whereas it has a positive correlation with serum insulin levels（=0.504，=0.020）；It has no correlation with other clinical or biochemical index（＞0.05）.ICARS posture gait score was negatively related with BMI in moderate and severe SCA3 patients（=—0.824，=0.006），but not correlated with mild SCA3 patients.Conclusions Weight loss might be a primary disturbance of SCA3，which can help to make diagnosis and assess the severity of the disease.

spinocerebellar ataxias；body mass index；receptor，TGF type 1；insulin

R742.5

：A

：1006-2963（2014）06-0397-04

2014-02-28）

（本文編輯：時(shí)秋寬）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.005

116011大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（陳余雪#、趙莉、金寅、郭蕾、董廣捷、李楠、張巧巧、董春波）；大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（李嵐#）；大連市友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（于蕾）；100029中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（顧衛(wèi)紅）#這些作者對(duì)本文具有同等貢獻(xiàn)

董春波，Email：dcb101@sina.com

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