慢性腦-脊髓靜脈功能不全在炎性脫髓鞘疾病中作用的初步研究

邱偉 鐘曉南 王小立 李征然 錢結(jié)勝 康莊 常艷宇 陸正齊 胡學(xué)強

慢性腦-脊髓靜脈功能不全在炎性脫髓鞘疾病中作用的初步研究

邱偉 鐘曉南 王小立 李征然 錢結(jié)勝 康莊 常艷宇 陸正齊 胡學(xué)強

目的 本研究探討我國多發(fā)性硬化（MS）和視神經(jīng)脊髓炎（NMO）患者是否存在慢性腦-脊髓靜脈功能不全（CCSVI）。方法 入組MS患者10例、NMO和NMO譜系疾?。∟MOSD）患者9例。所有患者均進(jìn)行無創(chuàng)性顱外靜脈超聲檢查，以觀察靜脈反流、頸內(nèi)靜脈（IJVs）橫徑（CSA）絕對值和IJVs的CSA差值?；颊呷绻鈩t進(jìn)一步行選擇性靜脈血管造影（DSA）檢查，觀測IJVs和奇靜脈（AZY）狹窄程度、跨壁壓及側(cè)支循環(huán)開放情況。選擇年齡匹配的健康體檢者20名為對照，均進(jìn)行無創(chuàng)性超聲檢查。結(jié)果 （1）靜脈超聲檢查顯示，MS及NMOSD患者出現(xiàn)不同程度IJVs和椎靜脈（VVs）反流，10例MS中5例出現(xiàn)左側(cè)IJVs反流；8例患者出現(xiàn)右側(cè)IJVs反流；2例患者出現(xiàn)左側(cè)VVs反流；5例出現(xiàn)右側(cè)VVs反流。NMOSD患者也出現(xiàn)IJVs和VVs反流，但均未達(dá)到Zamboni的標(biāo)準(zhǔn)，提示MS患者反流可能更加明顯。與對照組（0.226±0.078）比較，MS（0.132±0.146，=0.028）和NMOSD（0.134±0.077，=0.007）患者右側(cè)IJVs坐位CSA縮短。（2）3例緩解-復(fù)發(fā)型MS（RRMS）及2例長節(jié)段脊髓炎（LEM）患者進(jìn)行了靜脈DSA檢查，其中1例RRMS（AZY開口處狹窄約75%）及1例LEM患者（AZY開口處狹窄約64%）均出現(xiàn)靜脈狹窄及側(cè)支循環(huán)開放。結(jié)論 部分MS患者及NMOSD患者存在經(jīng)超聲及DSA證實的CCSVI。

多發(fā)性硬化；視神經(jīng)脊髓炎；慢性腦-脊髓靜脈功能不全

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是青壯年常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。MS病因不清，目前認(rèn)為可能與環(huán)境及遺傳因素有關(guān)；其發(fā)病機制不詳，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為由免疫功能異常所致。在亞洲國家，還存在另一種與MS相似的炎性脫髓鞘疾病——視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）。NMO與水通道蛋白4-IgG抗體（aquaporin 4-Ig G，AQP4-Ig G）相關(guān)，是一種免疫相關(guān)的水通道蛋白病。

2008年，意大利Zamboni等［1］的研究小組首次提出MS患者可能存在慢性腦-脊髓靜脈功能不全（chronic cerebrospinal venous insufficiency，CCSVI）。該研究小組將CCSVI定義為“顱內(nèi)靜脈、頸內(nèi)靜脈、椎靜脈及奇靜脈血管狹窄或梗阻，導(dǎo)致靜脈反流，伴有相應(yīng)側(cè)支循環(huán)開放”。Zamboni等［1］還報道，CCSVI的5個超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)中2個與MS相關(guān)。對超聲異常的CCSVI患者進(jìn)一步行靜脈血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查后發(fā)現(xiàn)，91%患者出現(xiàn)頸內(nèi)靜脈（internal jugular vein，IJVs）狹窄超過50%，86%患者出現(xiàn)奇靜脈（azygous vein，AZY）狹窄，而非MS對照組均未見異常［1］。有關(guān)CCSVI的上述發(fā)現(xiàn)為MS、NMO等免疫相關(guān)疾病的發(fā)病機制研究帶來了新思路。隨后，國外不同研究單位對Zamboni等的CCSVI相關(guān)研究結(jié)果以及MS靜脈機制進(jìn)行了驗證研究，但得到了不同的結(jié)果［2-3］。目前，國內(nèi)尚未開展MS與CCSVI的相關(guān)研究。

本研究中通過超聲檢查以及選擇性靜脈造影技術(shù)觀察本院就診的MS及NMO譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）患者是否存在CCSVI，初步探討CCSVI與該類疾病發(fā)病的因果關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 選擇2010-08—2011-12期間中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科住院患者，并進(jìn)行回顧性分析。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）緩解-復(fù)發(fā)型MS（relapsing remitting MS，RRMS）患者，均符合2010年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)典NMO，均參考2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)；NMOSD，包括長節(jié)段脊髓炎（longitudinal extensive myelitis，LEM）及復(fù)發(fā)型視神經(jīng)炎（relapsing optic neuritis，RON）患者，參考2007年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)。NMO患者均為血清NMO-Ig G抗體陽性。本研究中NMO主要指經(jīng)典NMO，NMOSD指LEM和RON患者。所有患者均不伴有結(jié)締組織疾病，既往無頸部放療、血管畸形、慢性下肢靜脈功能不全、靜脈血栓病史。另選擇于作者醫(yī)院參加健康體檢的年齡匹配健康對照者（controls，CTLs）20名。本研究得到中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：［2007］33號），并取得了全體受試對象的知情同意。

1.2 方法 通過病歷資料并結(jié)合隨訪收集入組患者及對照者的性別、年齡、病程（年）、診斷、治療用藥及所接受的檢查項目等資料。入組患者均行無創(chuàng)性超聲檢查，如患者同意則進(jìn)一步行侵入性血管造影檢查。所有對照者均進(jìn)行無創(chuàng)性超聲檢查。

1.2.1 顱外靜脈超聲檢查：入組患者均進(jìn)行顱外靜脈超聲檢查。檢查參照Zamboni等［4］的定義及方案進(jìn)行。所用儀器為日本Aloka-α10超聲儀，高頻（7.5～10 MHz）線性探頭，選用血管檢查程序。觀察頸內(nèi)靜脈（internal jugular veins，IJVs）和椎靜脈（vertebral veins，VVs）的下列指標(biāo)：（1）靜脈反流（靜脈流向大腦方向），時間＞0.88 s為異常；（2）IJVs橫徑（cross sectional area，CSA）絕對值，CSA≤0.3 cm2為狹窄；（3）IJVs的CSA差值△CSA（△CSA=坐位CSA—臥位CSA），正常參考值＞0。

檢測方法：IJVs橫徑測量時，受檢者取仰臥位和坐立位在甲狀腺水平分別進(jìn)行測量IJVs的橫截面積，檢查時采用最小的壓力，以免壓迫靜脈，影響測量結(jié)果；IJVs的△CSA測量時，受檢者取平臥位，先行血管常規(guī)超聲檢查，包括IJVs及VVs血流通暢情況及血流速度，然后在正常呼氣后1個短的呼吸暫停間歇檢測IJVs及VVs是否有反向血流。注意不能在Valsalva呼吸下測量△CSA。

1.2.2 選擇性靜脈DSA檢查：如果入組患者同意，則進(jìn)一步行選擇性靜脈造影檢查，觀測IJVs和AZY狹窄程度、跨壁壓及側(cè)支循環(huán)開放情況。所用儀器為飛利浦Alluo Xpe FD20數(shù)字減影血管造影機。

關(guān)于靜脈狹窄程度，狹窄率減小超過50%為異常。狹窄率=（R2—r2）/R2×100%（R：狹窄近端管腔半徑；r：狹窄處管腔半徑）。檢測方法：常規(guī)穿刺右側(cè)股靜脈留置4F鞘管。經(jīng)鞘管置入4F Cobra導(dǎo)管，在導(dǎo)絲的引導(dǎo)下插管至上腔靜脈。進(jìn)一步插管至AZY遠(yuǎn)端行AZY造影，測量評估有無狹窄及狹窄程度，分別測量狹窄段遠(yuǎn)端和近端的壓力并計算壓力差。此后，再分別插管至腰靜脈或髂腰靜脈造影，結(jié)合AZY造影表現(xiàn)，了解其血流方向及側(cè)支開通情況，以進(jìn)一步評估其是否存在血液回流障礙。結(jié)束造影及測壓后，拔除導(dǎo)管、導(dǎo)絲及導(dǎo)管鞘，右側(cè)腹股溝穿刺點壓迫止血后加壓包扎。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS V16.0 for Mac軟件包進(jìn)行分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述。Mann-Whitney檢驗用于性別、年齡、病程等基本臨床信息比較；ANOVA方差分析用于多組間CCSVI數(shù)據(jù)（靜脈反流時間、CSA絕對值和差值等）比較。以＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料 共納入患者19例，其中RRMS 10例，男7例、女3例，其中接受干擾素治療6例，潑尼松治療2例，硫唑嘌呤+潑尼松治療1例，甲氨蝶呤治療1例；NMO和NMOSD共9例（其中經(jīng)典NMO 3例、LEM 5例、RON 1例），男2例、女7例，其中接受潑尼松治療2例，硫唑嘌呤+潑尼松治療7例。入組患者中男9例、女10例，年齡17～56歲，中位數(shù)27歲，四分位數(shù)間距25歲，病程1～6年，中位數(shù)2年，四分位數(shù)間距3年。另納入年齡匹配的健康對照者20名，其中男4名、女16名，年齡22～45歲，中位數(shù)26歲，四分位數(shù)間距25歲。

2.2 超聲檢查

2.2.1 靜脈反流：MS患者均出現(xiàn)不同程度IJVs和VVs反流。10例MS中5例出現(xiàn)左側(cè)IJVs反流，反流速度（0.662±0.230）s；8例患者出現(xiàn)右側(cè)IJVs反流，其中1例反流大于4 s，余7例平均反流速度為（0.753±0.186）s；2例患者出現(xiàn)左側(cè)VVs反流，速度分別為大于4 s和0.83 s；5例出現(xiàn)右側(cè)VVs反流，其中1例反流速度大于4 s，余4例平均反流速度為（0.730±0.086）s（圖1）。NMO和NMOSD患者也出現(xiàn)IJVs和VVs反流，但均未達(dá)到Zamboni的標(biāo)準(zhǔn)（＞0.88 s）。9例NMO和NMOSD中4例（1例NMO，2例LEM，1例RON）出現(xiàn)左側(cè)IJVs反流，反流速度（0.490± 0.131）s；5例（1例NMO，3例LEM，1例RON）出現(xiàn)右側(cè)IJVs反流，反流速度（0.572±0.286）s；1例NMO患者右側(cè)VVs反流速度為0.31 s；該9例患者未發(fā)現(xiàn)左側(cè)VVs反流。

20名健康對照者中7名出現(xiàn)輕度右側(cè)IJVs反流，均未達(dá)到Zamboni標(biāo)準(zhǔn)（＞0.88 s），其反流速度（0.254±0.094）s；其左側(cè)IJVs、雙側(cè)VVs無反流信號。

2.2.2 IJVs的CSA絕對值和△CSA：見表1。MS患者左側(cè)IJVs臥位CSA NMOSD患者增寬，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（=0.06）；MS患者與NMOSD患者比較，左側(cè)IJVs坐位CSA（= 0.625）和△CSA（=0.134）均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與NMOSD患者比較，MS患者右側(cè)IJVs臥位CSA（=0.269）、坐位CSA（=0.965）和△CSA（=0.225）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

與對照組比較，NMOSD患者左側(cè)IJVs臥位CSA有所減少，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（= 0.066）；NMOSD患者左側(cè)IJVs坐位CSA（= 0.237）和△CSA（=0.184）及右側(cè)IJVs臥位CSA（=0.433）和△CSA（=0.815）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；NMOSD患者右側(cè)IJVs坐位CSA較對照組下降（=0.007）。

圖1 病例3患者平臥位左側(cè)VVs超聲檢查圖

表1 三組間CSA絕對值和△CSA比較 （±）

表2 選擇性靜脈DSA檢查結(jié)果

圖2 部分患者選擇性靜脈造影檢查結(jié)果：病例1（RRMS）未見明顯狹窄（A）和反流（B）；病例3（RRMS）AZY開口處狹窄75%，周圍可見明顯側(cè)支循環(huán)形成（C）；病例14（LEM）AZY開口處狹窄約64%，周圍可見大量側(cè)支循環(huán)形成（D）。C、D圖中白箭頭所示為靜脈狹窄，黑箭頭所示為狹窄周圍的側(cè)支循環(huán)形成

2.3 選擇性靜脈DSA檢查 對3例RRMS（病例1、病例2和病例3）及2例NMOSD患者（病例14、病例15，均為LEM患者）進(jìn)一步行選擇性靜脈DSA檢查，明確IJVs和AZY血流情況。病例3（RRMS）AZY開口處狹窄約75%，測壓約15 cm H2O，遠(yuǎn)端可見代償性擴張，周圍可見明顯側(cè)支循環(huán)形成；IJVs管腔未見異常。病例14（LEM）AZY開口處狹窄約64%，測壓約12 cm H2O，周圍可見大量側(cè)支循環(huán)形成；IJVs管腔未見異常。病例1、病例2、病例15患者IJVs和AZY管腔均無狹窄，血流通暢，未見側(cè)支循環(huán)形成。具體結(jié)果見表2、圖2。

3 討論

盡管病理及影像學(xué)研究均表明MS病灶以靜脈為中心，沿靜脈走行分布，但靜脈血管機制在炎性脫髓鞘疾病中的作用一直未受到重視。靜脈回流障礙，尤其是CCSVI機制，近年才受到國外學(xué)者的廣泛關(guān)注。理論上，CCSVI可能誘發(fā)靜脈高壓，使血-腦脊液屏障破壞，含鐵血黃素沉積，導(dǎo)致繼發(fā)性免疫異常介導(dǎo)的MS斑塊形成。CCSVI理論認(rèn)為MS可能是非炎性因素及炎性因素共同參與的結(jié)果，該理論改變了“MS是炎性反應(yīng)介導(dǎo)的自身免疫性疾病”的傳統(tǒng)觀念。然而，之后的研究中，有的研究小組得到與Zamboni等的研究相同的結(jié)果［2］，更多的研究小組未能得出相同結(jié)果［3］。因此，CCSVI在MS發(fā)病機制中的作用并未得到肯定。最近，澳大利亞學(xué)者對30例MS患者進(jìn)行超聲檢查，結(jié)果無一例患者符合Zamboni等提出的CCSVI超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)，相反在健康對照人群出現(xiàn)了超聲結(jié)果異常，而在非MS的對照組中出現(xiàn)了靜脈DSA異常結(jié)果［5］。目前大多數(shù)學(xué)者對于CCSVI在MS發(fā)病中的作用持否定態(tài)度，認(rèn)為CCSVI更可能是MS中的一種伴隨現(xiàn)象［6］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超聲檢查結(jié)果與DSA結(jié)果不完全一致，如病例3，超聲檢查顯示IJVs回流異常（＞0.88 s），但DSA并未證實存在異常反流。同樣，國外Simka等［7］對58例MS患者行超聲及DSA檢查發(fā)現(xiàn)兩種方法檢測結(jié)果不一致，DSA敏感性高于超聲。超聲檢查結(jié)果出現(xiàn)的假陽性可能與超聲檢查結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)的人為界定以及超聲操作的重復(fù)性差等有關(guān)。目前，全世界對于IJVs以及AZY超聲檢查結(jié)果異常的界定尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，對于超聲檢查結(jié)果異常的患者，有必要進(jìn)行DSA檢查進(jìn)一步驗證。本研究中發(fā)現(xiàn)，MS和非MS患者DSA檢查均可以出現(xiàn)AZY狹窄，可見，靜脈狹窄并非 MS所特有。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)IJVs出現(xiàn)狹窄，這與Zamboni等［1］報道的不同，有可能是本研究樣本量小造成的假陰性，在今后的研究中可收集較大樣本量進(jìn)一步分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，NMO和NMOSD患者可出現(xiàn)超聲顯示的IJVs和VVs反流，但無一例患者達(dá)到Zamboni標(biāo)準(zhǔn)（＞0.88 s），這與MS患者不同。此外，DSA檢查顯示2例LEM中1例患者出現(xiàn)顯著AZY狹窄并側(cè)支循環(huán)開放。盡管目前不能肯定CCSVI機制在NMO和NMOSD中起作用，但現(xiàn)有的一些研究結(jié)果給出了提示：（1）顱內(nèi)靜脈功能障礙可能參與了NMO和NMOSD患者的視神經(jīng)損害。近年有研究發(fā)現(xiàn)NMO患者眼底視網(wǎng)膜血管病變明顯［8］。靜脈壓增高則可導(dǎo)致嚴(yán)重視神經(jīng)損害［9］。（2）嚴(yán)重脊髓損傷是NMO和NMOSD脊髓病變的特征。Zamboni等［1］發(fā)現(xiàn)AZY系統(tǒng)CCSVI與脊髓功能障礙相關(guān)。（3）病理顯示NMO病灶為以血管為中心的炎性反應(yīng)，同時伴有顯著水腫，支持以血管病變?yōu)橹行牡牟±砩頇C制。（4）CCSVI可導(dǎo)致顱內(nèi)靜脈壓增高，后者可能引起血-腦脊液屏障功能障礙，這也可解釋外周血中AQP4-IgG是如何進(jìn)入腦內(nèi)的。

Zamboni等［1］最初推測，使用IJVs或者AZY支架手術(shù)可以使 MS患者癥狀得到改善；隨后，Zamboni等［10］對65例MS患者進(jìn)行靜脈球囊擴張術(shù)，術(shù)后12個月評估發(fā)現(xiàn)，MS癥狀得到顯著改善。但目前球囊擴張術(shù)在MS治療中的作用仍然未得到肯定，而且有一定的手術(shù)風(fēng)險性［11］。因此，盡管本組兩例患者DSA發(fā)現(xiàn)AZY異常狹窄，但最終并未進(jìn)行介入干預(yù)治療。

綜上所述本研究結(jié)果顯示，部分MS及NMO患者中的確存在CCSVI。雖然目前尚無充分證據(jù)肯定CCSVI就是MS直接病因，而且CCSVI也可能是MS異常免疫反應(yīng)的結(jié)果，但CCSVI介導(dǎo)的靜脈機制在炎性脫髓鞘疾病發(fā)病中的作用仍值得進(jìn)一步研究。

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HU Xue-qiang，Email：huxueqiangzssy@qq.com

Objective Chronic cerebrospinal venous insufficiency（CCSVI）is involved in pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis（MS）and other inflammatory demyelinating diseases.However，CCSVI in MS and neuromyelitis optica（NMO）have not previously been investigated in China.Methods Ten MS patients，9 NMO（and NMOSD）patients were enrolled.Extracranial venous ultrasonography was taken in all patients. Observation indexes including venous reflux，cross sectional area（CSA）of internal jugular veins（IJVs），and changes in IJVs CSA（△CSA）.In addition，some of the patients underwent digital subtraction angiography（DSA）to detect stenosis of IJVs and azygous vein（AZY）.Extracranial venous ultrasonography was also taken in 20 age-match healthy controls.Results （1）Extracranial venous ultrasonography revealed that backstreaming in IJVs and vertebral vein（VVs）were significnatly associated with MS and NMO，and this association was much more significant in MS than NMO.CSA of IJVs on right-sidedness in sitting position of MS（=0.028）and NMO（=0.007）patients were obvious descend compared with controls.（2）DSA confirmed that narrow in VVs and collateral circulation were seen in MSand NMO patients.Conclusions Evaluated using ultrasonography and DSA，this study confirmed CCSVI in some MSand NMO patients.

multiple sclerosis；neuromyelitis optica；chronic cerebrospinal venous insufficiency

R744.5+1

：A

：1006-2963（2014）06-0381-05

2014-06-23）

（本文編輯：鄒晨雙）

10.3969/j.issn.1006-2963.2014.06.001

廣東省科技計劃基金資助項目（2010B031600310）；廣東省衛(wèi)生廳基金資助項目（B2010099）

510630中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院：神經(jīng)科（邱偉、鐘曉南、常艷宇、陸正齊、胡學(xué)強）；超聲科（王小立）；放射科（李征然、錢結(jié)勝、康莊）

胡學(xué)強，Email：huxueqiangzssy@qq.com