環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣為主治療慢性再生障礙性貧血的臨床效果研究

李 巍 秦 蘭*

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830002）

環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣為主治療慢性再生障礙性貧血的臨床效果研究

李 巍 秦 蘭*

（新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830002）

目的 環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣為主治療慢性再生障礙性貧血的臨床療效。方法 選取2011年3月至2013年3月于我院接受治療的慢性再生障礙性貧血患者60例，將其隨機分為對照組和觀察組，每組各30例，對照組單用環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片進(jìn)行治療，觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用中藥補腎益氣（炙黃芪45 g，熟地20 g，山藥15 g，山萸肉10 g，丹皮9 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，當(dāng)歸9 g，黨參20 g，白術(shù)10 g，女貞子20 g，旱蓮草20 g，炙甘草6 g）進(jìn)行治療，兩組均治療6個月，并以臨床療效（治療總有效率）、血象參數(shù)、治療起效時間及不良反應(yīng)率為考察指標(biāo)對兩組患者的治療效果進(jìn)行比較分析。結(jié)果 經(jīng)過治療，觀察組在治療總有效率、血象參數(shù)、治療起效時間方面明顯優(yōu)于對照組，二者差異顯著，具有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面兩組類似，差異不顯著，P＞0.05。結(jié)論 環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣治療慢性再生障礙性貧血起效快、療效顯著，提高機體免疫力，臨床用藥相關(guān)不良反應(yīng)小，比單純環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片總有效率明顯上升，值得臨床推廣應(yīng)用。

慢性再生障礙性貧血；環(huán)孢素A；司坦唑醇片；補腎益氣；中醫(yī)藥療法；臨床效果

慢性再生障礙性貧血（chronic aplastic anemia，CAA）在臨床上較為常見，其指在各種致病因素的作用下，以機體造血干細(xì)胞損傷、全血細(xì)胞降低、紅骨髓總量發(fā)生減少及脂肪髓增多，并最終導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭為主要特征的一種造血系統(tǒng)疾病[1]。該病致病因素較多，近年來，隨社會經(jīng)濟的發(fā)展，環(huán)境污染問題層出不窮，該病的發(fā)病率也呈不斷上升的趨勢。貧血、出血和感染、頭暈心悸、面色蒼白、身體乏力等是該病的主要臨床表現(xiàn)癥狀[2]。慢性再生障礙性貧血至今仍屬于一種治療難度較高的造血系統(tǒng)疾病，其發(fā)病隱蔽、遷延不愈、而且病程較長，不但給患者帶去很多痛苦，而且也加重了患者家庭的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。此外，在該病的治療過程中，患者或可因骨髓造血功能衰竭、中毒性休克等而使生命受到嚴(yán)重威脅[3]。因此，探討臨床有效的CAA治療方案就具有重要的現(xiàn)實意義。近年來，我科采用環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣治療CAA取得了較好的臨床效果，現(xiàn)將研究情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究資料選自2011年3月至2013年3月于我院接收的慢性再生障礙性貧血患者60例，男38例、女22；年齡15～66歲，平均（35.4±7.5）歲；病程1個月～7年，平均（2.7±0.5）年；根據(jù)骨髓涂片檢查結(jié)果，骨髓增生低下者和極度低下者分別為42例、18例，以上患者入院時均經(jīng)診斷確診為慢性再生障礙性貧血，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中CAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。以上患者以臨床治療方式的不同，隨機分為對照組和觀察組，每組各30例，其中，對照組男18例、女12例，平均年齡（35.6± 6.2）歲，平均病程（2.6±0.8）年，骨髓增生低下者和極度低下者分別為22例、8例；觀察組男20例、女9例，平均年齡（35.2±7.8）歲，平均病程（2.7±0.4）年，骨髓增生低下者和極度低下者分別為20例、10例。兩組患者在性別、年齡、病程、骨髓增生程度等方面情況類似，具有可比性，P＞0.05。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有患者需遵循以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》：患者發(fā)病隱蔽、緩慢，感染、貧血、出血癥狀較輕；骨髓小粒的非造血及脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，而3系或2系減少，有至少一個穿刺部位出現(xiàn)增生不良現(xiàn)象；全血細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值均減少，中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板及網(wǎng)織紅細(xì)胞測定值比急性再生障礙性貧血要高，且血紅蛋白量下降但較緩慢；患者一般無肝脾腫大現(xiàn)象，且經(jīng)一般貧血藥物治療沒有效果。②患者入組前1個月沒有接受正規(guī)治療，且對治療藥物無過敏史。③患者具有獨立清晰的溝通交流能力，能按時接受隨訪。

表2 兩組患者治療前后血象參數(shù)比較（）

表2 兩組患者治療前后血象參數(shù)比較（）

注：治療后，觀察組患者較對照組有明顯改善，有t1=16.345，①P＜0.05，t2=15.289，②P＜0.05，t3=4.639，③P＜0.05

分組 例數(shù) Hb(g/L) WBC(×109/L) PLT(×109/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 45.2±9.3 80.5±7.6① 2.3±0.3 4.9±0.2② 25.5±7.1 59.2±6.6③對照組 30 44.8±9.6 61.4±7.5 2.2±0.6 3.3±0.4 25.1±7.4 54.5±6.2

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[5]

①排除白血病、骨髓增生異常綜合征、PNH等能引起全血細(xì)胞減少的疾病。②合并患有嚴(yán)重臟器疾病及重要器官功能不全的患者除外。③精神病（史）患者除外。

1.4 治療方法

①對照組：30例患者給予積極的對癥治療，如輸血治療，護(hù)肝、止血、抗感染藥物治療等，可酌情給予抗生素藥物。同時，給予司坦唑醇片（每天6 mg）2毫克/次，3次/天聯(lián)合環(huán)孢素A，用量：4 mg/（kg·d），一天分2次口服，隔12 h服藥一次。同時，在用藥14 d以后，檢測環(huán)孢素A血藥濃度并將其谷濃度控制在200～300 ng/mL，根據(jù)測定結(jié)果，適當(dāng)調(diào)整藥物用量，6個月為1個療程。②觀察組：在上述對照組治療方法的基礎(chǔ)上，加用中藥補腎益氣（炙黃芪45 g，熟地20 g，山藥15 g，山萸肉10 g，丹皮9 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，當(dāng)歸9 g，黨參20 g，白術(shù)10 g，女貞子20 g，旱蓮草20 g，炙甘草6 g）進(jìn)行治療，上藥按比例由本院中藥制劑中心制成湯劑)治療,每次1包(藥量250 mL)，3次/天，口服，6個月為1個療程。同時，兩組患者在治療期間，每個月都要檢查肝腎功能一次，并據(jù)此調(diào)整藥物用量。此外，第一個月血常規(guī)每周檢查一次，之后每月檢查一次，必要時可給予心電圖檢查，同時，認(rèn)真記錄治療期間患者并發(fā)癥情況。

1.5 考察指標(biāo)

治療6個月后，以臨床療效（治療總有效率）、血象參數(shù)（Hb、WBC、PLT）、治療起效時間及不良反應(yīng)率為考察指標(biāo)對兩組患者的治療效果進(jìn)行比較分析。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]

分為以下四點：①基本治愈：患者血象參數(shù)Hb（血紅蛋白），男、女分別不低于120 g/L、100 g/L；WBC（白細(xì)胞）＞4.0×109/L，PLT（血小板）＞80×109/L；同時，患者臨床癥狀，如貧血、出血消失，且1年以上疾病沒有復(fù)發(fā)。②緩解：患者血象參數(shù)Hb（血紅蛋白），男、女分別不低于120 g/L、100 g/L；WBC＞3.5×109/L，PLT出現(xiàn)一定程度增加，患者貧血、出血癥狀消失，隨訪3個月病情繼續(xù)改善或較為穩(wěn)定。③進(jìn)步：Hb比治療前1個月內(nèi)常見值增長不低于30 g/L，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，不輸血且能維持超過3個月。④無效：患者血象參數(shù)、臨床癥狀均沒有好轉(zhuǎn)甚至惡化。其中，基本治愈、緩解、進(jìn)步均歸于治療總有效率的統(tǒng)計范疇。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計分析軟件對兩組患者考察指標(biāo)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。其中，計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗進(jìn)行分析；計數(shù)資料采用卡方（χ2）檢驗。若P＜0.05，則差異顯著，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療總有效率比較

由表1可知，觀察組的治療總有效率為86.67%，明顯高于對照組，兩組差異顯著，χ2=6.826，P＜0.05，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者治療總有效率比較

2.2 兩組患者治療前后血象參數(shù)比較

由表2可知，治療前，兩組患者血象參數(shù)Hb、WBC、PLT沒有顯著差別，均有P＞0.05；治療后，觀察組患者較對照組有明顯改善，有t1=16.345，P＜0.05，t2=15.289，P＜0.05，t3=4.639，P＜0.05，兩組差異顯著，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 兩組患者治療起效時間比較

由表3可知，觀察組患者治療平均起效時間為（52.5±6.6）d，明顯短于對照組，兩組差異顯著，t=-17.914，P＜0.05，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩組患者治療起效時間比較（）

表3 兩組患者治療起效時間比較（）

注：t=-17.914，*P＜0.05

分組 例數(shù) 平均起效時間(d)觀察組 30 52.5±6.6*對照組 30 74.7±6.8

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

由表4可知，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率和對照組接近，二者比較χ2=0.157，P＞0.05，差異不顯著，結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的不良反應(yīng)主要集中在肝功異常、血糖、血壓升高，尿素氮、肌酐升高，食欲減退、惡心，毛發(fā)增生，面部痤瘡等。

3 討 論

慢性再生障礙性貧血（CAA）是一種臨床常見但治療難度又較高的造血系統(tǒng)疾病。近年來，隨社會經(jīng)濟的發(fā)展，人類居住環(huán)境破壞的越來越嚴(yán)重，空氣、土壤、水污染的加劇，食品安全問題的層出不窮，這些作為CAA的致病因素，使該病的發(fā)病率逐年攀升[6]。研究表明，CAA的發(fā)病與藥物、電離輻射、感染亦有直接關(guān)聯(lián)。雖然目前其病理機制尚不完全清楚，但普遍認(rèn)為與機體異常免疫介導(dǎo)損傷及骨髓衰竭導(dǎo)致造血細(xì)胞損傷并抑制機體造血功能有關(guān)[7]。而慢性再生障礙性貧血則屬于中醫(yī)學(xué)的“虛損”、“血證”、“血虛”、“虛勞”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中云“腎主身之骨髓”，“骨髓堅固，氣血皆從”。腎主藏精，主骨生髓，髓能化血，精血同源，精足則血旺。因此，再障與腎的關(guān)系最為密切，腎為人體陰陽之根，藏真陰而寓元陽，腎中之陰為造血的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎中之陽為血液化生的動力，故腎陰陽充足，則精血旺盛；腎陰陽虧虛，則精血生化無源。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床實踐故我科確立了在西藥基礎(chǔ)上加中藥補腎益氣治療慢性再生障礙性貧血。

針對以上CAA發(fā)病機制，臨床常選用環(huán)孢素A治療CAA。環(huán)孢素A是一種免疫抑制劑，它是由11個氨基酸組成的中性環(huán)多肽化合物，其臨床作用機制為[8]：①對T細(xì)胞亞群比例具有調(diào)節(jié)作用；②能抑制T細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素2受體，促進(jìn)白細(xì)胞介素2的生成；同時，抑制T細(xì)胞生成γ干擾素、腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素2對造血功能的負(fù)調(diào)控；③對單核細(xì)胞集落的形成和生長具有間接促進(jìn)作用。

司坦唑醇片是一種蛋白同化類固醇類藥，屬于雄性激素，臨床用于治療CAA的作用機制[9]為：①對機體促紅細(xì)胞生成素（EPO）的生成具有促進(jìn)作用，并能加強造血干細(xì)胞對EPO的敏感性；②對多能干細(xì)胞的增殖和分化具有促進(jìn)作用，并參與機體免疫功能的調(diào)節(jié)；③促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制蛋白質(zhì)異生，促進(jìn)鈣磷沉積及減輕骨髓抑制作用。雖然司坦唑醇片是一種雄性激素，但其活性僅為睪丸素的1/4，因此其男性化不良反應(yīng)較小，用藥安全性高[10]。

根據(jù)中西醫(yī)理論自擬的“補腎益氣湯”中，炙黃芪、黨參健脾益氣；其有效成分能增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，提高機體免疫功能，熟地黃、山藥、山萸肉滋陰補腎，生血生精，其有效成分能提高白細(xì)胞水平。丹皮、茯苓、澤瀉清泄肝火，脾濕，腎火。女貞子，旱蓮草補益肝腎，滋陰止血，當(dāng)歸補氣養(yǎng)血，配白術(shù)健脾燥濕以加強黨參補氣之力，配炙甘草也有增強補氣健脾的作用，并能協(xié)調(diào)諸藥而使它們共同發(fā)揮補腎益氣的功效。故全方具有補腎，益氣的功能。綜觀上述該方的中西醫(yī)特點，可以認(rèn)為該方具有增加骨髓造血、改善微循環(huán)及提高免疫的作用?？傊S著環(huán)境因素，空氣污染，食品安全的問題日益加重，本病發(fā)病率逐漸上升，我科應(yīng)用兩藥中藥加補腎益氣為主治療CAA，對機體骨髓造血功能具有明顯改善作用，并能對機體免疫功能進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，進(jìn)而增強臨床治療效果。由本研究結(jié)果可知，觀察組患者使用環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥補腎益氣進(jìn)行治療，能顯著提高治療總有效率，有效改善血象參數(shù)，明顯縮短治療平均起效時間，和對照組相比，差異顯著，均有P＜0.05。同時，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，P＞0.05。該結(jié)果表明，環(huán)孢素A聯(lián)合司坦唑醇片加中藥治療CAA，療效顯著，起效快，相關(guān)不良反應(yīng)少，安全性較高。因而治療再障優(yōu)于單純西藥治療。值得進(jìn)一步研究及推廣應(yīng)用。

[1] 趙馨,張鳳奎.獲得性再生障礙性貧血免疫發(fā)病機制研究進(jìn)展[J].中華血液學(xué)雜志,2008,29(5):353-356.

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The Effect of the Usage on the Combined Used of Cyclosporine A and Stanozolol Compare with the Two Medicines Added the
Chinese Medicines

LI Wei, QIN Lan
(Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Xinjiang Medical University, Urumqi 830002, China)

Objective To investigate the effect of the usage on the combined used of the Cyclosporine A and Stanozolol then added the Chinese medicines whose effect were Buzhongyiqi. Method Select the 60 patients who were diagnosised CAA that taken the Hospital treatment during the March 2011 to March 2013, used the RTC way to select the 60 patients in two different groups: the control group 30 patients/the observation group 30 patients. Treated the control group with Cyclosporine combined with Stanozolol, the observation group added the Chinese medicine which main ingredients were (Sunburn Astragalus 45 g, Radix 20 g, Chinese yam 15 g, Cornus 10 g, Paeonol 9 g, Poria 10 g, Alisma 10g, Angelica 9 g, Codonopsis 20 g, Baizhu 10 g, Ligustrum lucidum 20 g, Eclipta 20 g, licorice 6 g), the two groups all took 6 months therapeutic session. Analysis the clinical efficacy, blood parameters, onset time and the adverse reactions rate. Result The observation group got better effect on: treatment effect ,blood parameters, onset time than control group, and it had the statistical significance,P＜0.05; there were all most the similar adverse reactions rate in tow groups,P＞0.05. Conclusion The combined use Cyclosporine A and Stanozolol added the Chinese medicines got better onset time, treatment effect, low adverse reactions, improve immunity than single use the Cyclosporine A combined the Stanozolol, it worth to extend in clinical usage.

CAA; Cyclosporine A; Stanozolol; Chinese medicines treatment effect; Buzhongyiqi; Clinical effect

R556.5

B

1671-8194（2014）20-0089-03

*通訊作者：E-mail：xj13999953719@163.com