恩替卡韋聯(lián)合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭療效的探討

石添元 詹金美 孫家敏 伍通和

（福建省龍巖市第二醫(yī)院感染科，福建 龍巖 364000）

恩替卡韋聯(lián)合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭療效的探討

石添元 詹金美 孫家敏 伍通和

（福建省龍巖市第二醫(yī)院感染科，福建 龍巖 364000）

目的 探討恩替卡韋聯(lián)合地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭的療效。方法 將在綜合治療基礎(chǔ)上聯(lián)合恩替卡韋0.5 mg，po，qd和地塞米松10 mg，靜滴，qd組設(shè)為治療組（68例）。綜合治療組設(shè)為對(duì)照組（62例），3周后觀察療效。結(jié)果 治療組的生存率為（77.94%，53/68）優(yōu)于對(duì)照組（45.16%，28/62）（P＜0.05）；存活者中，治療組的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（92.45%，49/53）明顯優(yōu)于對(duì)照組（28.57%，8/28）（P＜0.01）；治療組的肝功能及PTA的改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論 兩藥聯(lián)合應(yīng)用治療可改善肝功能衰竭患者肝功能及PTA，提高了生存率。

恩替卡韋；地塞米松；慢加急性肝功能衰竭；生存率

慢加急性肝功能衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，以往治療預(yù)后差，病死率極高，是臨床醫(yī)師比較棘手的問題。治療主要以護(hù)肝、退黃、免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善微循環(huán)、人工肝等綜合治療，療效差的可肝移植治療，但肝移植費(fèi)用高，難以推廣。腎上腺皮質(zhì)激素（作為一種免疫抑制劑）治療肝功能衰竭仍有爭(zhēng)議，大多認(rèn)為弊多利少，可導(dǎo)致嚴(yán)重感染，促進(jìn)乙肝病毒復(fù)制。近年來各種抗病毒藥物、廣譜抗生素和質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用，腎上腺皮質(zhì)激素帶來的感染、出血和乙肝病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)得到很大的控制，肝功能衰竭治療水平得到很大提高。本文通過觀察68例恩替卡韋聯(lián)合地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2009年6月至2013年8月在我院收治的診斷為病毒性肝炎乙型慢加急性肝功能衰竭患者，其中男82例，女48例，年齡18～65歲，平均年齡（42.1±3.5）歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診療指南》[1]其中治療組68例，對(duì)照組62例?；颊呷朐簳r(shí)臨床表現(xiàn)精神差、極度乏力，并有明顯消化道癥狀（惡心、厭食等），經(jīng)檢測(cè)患者在短期內(nèi)血清膽紅素（TBIL）急劇升高，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）＜40%，治療前兩組肝功能有可比性（P＞0.05）。所有病例HBV-DNA均為陽性，排除其他病毒引起的肝炎及酒精肝、脂肪肝。

1.2 治療方法及分組

①對(duì)照組：常規(guī)保肝及支持治療，給予肝水解肽、苦黃注射液、甘利欣注射液、丹參注射液、新鮮血漿、白蛋白等治療，療程4周。②觀察治療組：68例患者在常規(guī)保肝及支持治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合恩替卡韋（博路定，百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)）和短期使用地塞米松，地塞米松10 mg加5% GS 250 mL中靜脈點(diǎn)滴7 d，恩替卡韋（博路定）0.5 mg，1次/天，觀察時(shí)間為3周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前對(duì)肝功、腎功能、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、電解質(zhì)、血常規(guī)、HBV-DNA（熒光定量PCR法）、血糖進(jìn)行檢測(cè)；治療期間每3 d復(fù)查血常規(guī)、肝功、腎功能、PT、PTA，觀察患者癥狀變化、黃疸變化及不良反應(yīng)。觀察療程為6周。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

臨床癥狀消失或明顯改善，體征消失或減輕，肝功能和凝血酶原時(shí)間（PT）正常為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)，體征不變，肝功能和PT等異常指標(biāo)較治療前下降50%以上為有效；臨床癥狀和體征無好轉(zhuǎn)或病情加重或惡化者為無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 觀察兩組有效率比較

見表1。

表1 恩替卡韋聯(lián)合地塞米松注射液治療慢加急性肝功能衰竭療效比較

2.2 觀察治療組與對(duì)照組在治療3周前后肝功能指標(biāo)變化和PTA比較

見表2。

表2 兩組在治療3周前后肝功能指標(biāo)變化和PTA比較（）

表2 兩組在治療3周前后肝功能指標(biāo)變化和PTA比較（）

注：兩組治療前后TBIL、PTA改變比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，△P＜0.05

組別 總膽紅素（μmol/L）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L） PTA（%）治療組 治療前 407±76 309±90 29.5±8.5治療后 104±35△ 68±15 54.2±9.8△對(duì)照組 治療前 397±70 396±70 32.5±7.8治療后 204±45 45±30 44.5±8.5

2.3 治療組有效的存活病例中HBV-DNA的陰轉(zhuǎn)率（92.45%，49/53）明顯優(yōu)于對(duì)照組（28.57%，8/28）（P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)

觀察治療組有23例患者出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞升高，但未出現(xiàn)感染癥狀；而在服用恩替卡韋抗病毒過程中兩組患者均可耐受，不良反應(yīng)不明顯；有10例在地塞米松治療第3天時(shí)出現(xiàn)失眠、呃逆，經(jīng)激素減量及對(duì)癥處理后有好轉(zhuǎn)。

3 討 論

慢加急性肝功能衰竭的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，相關(guān)研究認(rèn)為乙肝病毒的復(fù)制和病毒蛋白抗原在肝細(xì)胞膜表面的高表達(dá)，誘發(fā)劇烈的細(xì)胞免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝功能衰竭[2]。恩替卡韋作用于HBV DNA聚合酶和反轉(zhuǎn)錄酶，阻斷了HBV DNA的裝配與延伸，能迅速抑制病毒復(fù)制，抗病毒作用明顯強(qiáng)于拉米夫定[3]，Colonno等報(bào)道2年內(nèi)應(yīng)用恩替卡韋未出現(xiàn)耐藥，無病毒學(xué)反彈出現(xiàn)[4]，其他核苷類似物抗病毒療效及耐藥性不如恩替卡韋。

腎上腺皮質(zhì)激素在肝功能衰竭的應(yīng)用一直存在爭(zhēng)議。慢加急性肝功能衰竭患者病情進(jìn)展迅速，地塞米松作為廣譜免疫抑制劑，在慢加急性肝功能衰竭的治療可能通過控制過強(qiáng)細(xì)胞免疫反應(yīng)，阻止過強(qiáng)免疫破壞HBV感染的肝細(xì)胞，保護(hù)肝細(xì)胞膜的功能并減輕內(nèi)毒素血癥的破壞作用[5]，劉波等[6]認(rèn)為早期肝功能衰竭患者使用激素可控制肝細(xì)胞的進(jìn)行性壞死。既往認(rèn)為因長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致病毒大量復(fù)制，停用激素后受抑制的機(jī)體免疫功能出現(xiàn)反彈，出現(xiàn)二次肝損害，嚴(yán)重時(shí)可致肝功能衰竭，而且長(zhǎng)期使用激素易導(dǎo)致繼發(fā)感染或消化道出血。本研究在綜合治療基礎(chǔ)上，采用恩替卡韋聯(lián)合短期使用地塞米松治療慢加急性肝功能衰竭，克服以上弊端。短期使用激素有減少殘存肝細(xì)胞進(jìn)一步壞死作用，抑制內(nèi)毒素血癥，改善肝細(xì)胞水腫，對(duì)體液免疫功能無明顯抑制作用，但對(duì)肝功能衰竭晚期患者無明顯效果[7]。加用恩替卡韋可快速抑制體內(nèi)HBV DNA復(fù)制，毒副作用較小，可對(duì)抗使用地塞米松引起的病毒復(fù)制。

本組資料表明，采用恩替卡韋及短期使用地塞米松注射液治療慢加急性肝功能衰竭取得明顯療效，若及早用藥，可使病情得以及時(shí)控制，縮短住院時(shí)間，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效地提高了患者生存率；適合基層醫(yī)院推廣使用。我們的體會(huì)是，恩替卡韋應(yīng)在患者知情同意后使用以提高依從性，地塞米松應(yīng)短期較大量使用，并最好在肝功能衰竭早中期使用。但要注意激素使用禁忌證，可加用奧美拉唑預(yù)防繼發(fā)出血。對(duì)于慢加急性肝功能衰竭晚期患者（尤其有多種并發(fā)癥）不建議使用激素，若患者經(jīng)濟(jì)情況可，應(yīng)及時(shí)動(dòng)員肝移植治療以進(jìn)一步提高生存率。聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期效果有待臨床進(jìn)一步隨訪和評(píng)價(jià)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南[J].實(shí)用肝臟病雜志, 2006,9(5):321-324.

[2] 王宇明,湯影子.重型乙型肝炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].傳染病信息,2008,21(2):68-71.

[3] Wong DK,Yuen M,Ngai V,et al.One-year treatment of entecavir results in reduction in intra-hepatic covalently closed circular DNA level.Abstract (ID :66805)of 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases(AASLD), Nov 11-15,2005,San Francisco,California USA.

[4] Colono R,Rose R,Levine S, et al.Entecavir two year resistance update:no resistance observed in nucleoside native patients and low frequency resistance emergence in lamivudine refractory patients.Abstract(ID:67445)of 56 th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease(AASLD), Nov 11-15,2005,San Francisco,Californis,USA.

[5] 張緒清,聶清和.糖皮質(zhì)激素在治療重型肝炎中的應(yīng)用及評(píng)價(jià)[J].實(shí)用肝臟病雜志,2004,7(2):70-72.

[6] 陳從新,劉波,郭順明,等.應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療慢性乙型肝炎重度患者阻斷壞死性肝炎的發(fā)生[J].熱帶病與寄生蟲學(xué),2004,2 (2):68-74.

[7] 王躍民,李美玉.膦甲酸鈉聯(lián)合地塞米松治療重型乙型肝炎24例[J].中華傳染病雜志,2003,21(8):293.

Effect of Entecavir Combined with Dexamethasone in Treatment of Patiens with Acute on Chronic Liver Failure

SHI Tian-yuan, ZHAN Jin-mei, SUN Jia-min, WU Tong-he
(Deptment of Infectious Disease, Longyan Second Hospital, Longyan 364000, China)

Objective To explore the effect of Entecavir combined with dexamethasone in treatment of patients with acute on chronic liver failure. Method 130 patients with ACLF were randomly divided into control group(n=62) and treatment group(n=68).Patients in treatment group received the ordinary synthetic treatment plus Entecavir and dexamethasone, ones in control group received ordinary synthetic treatment only.The results were observed for 3 weeks ofter beginning of the treatment.Result The survival rate of the treatment group(77.94%, 53/68) was higher than that of the control group (45.16%,28/62)(P＜0.05).Among the survivals,the percentage of serum HBV-DNA negative conversion in the treatment group was markedly higher (92.45%, 49/53) than that in the control group(28.57%, 8/28)(P＜0.01).In improving the liver function and PTA, the treatment group was better than the control group. Conclusion The combination of Entecavir with dexamethasone can improve the liver function and increase the survival rate of thepatients with ACLF.

Entecavir; Dexamethasone; Acute on chronic liver failure; Survival rate

R575.3

B

1671-8194（2014）19-0034-02