新型經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)器械研發(fā)進(jìn)展

盧成志，宋立軍

天津市第一中心醫(yī)院 心血管病中心，天津 300192

新型經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)器械研發(fā)進(jìn)展

盧成志，宋立軍

天津市第一中心醫(yī)院 心血管病中心，天津 300192

0 前言

高血壓是全球性的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，而我國(guó)同樣面臨著嚴(yán)峻的高血壓?jiǎn)栴}。估計(jì)我國(guó)目前約有2億高血壓患者，其中每10名成年人中就有2名患有高血壓，約占全球高血壓總數(shù)的20%[1]。長(zhǎng)期高血壓可以導(dǎo)致心、腎、腦等靶器官損害，增加心血管事件發(fā)生率。而頑固性高血壓治療是高血壓治療中的重點(diǎn)也是難點(diǎn)。頑固性高血壓患者通常病程長(zhǎng)、血壓較高、心腎腦等靶器官并發(fā)癥多，常規(guī)藥物治療往往難以取得滿意療效，從而給高血壓治療帶來(lái)了巨大的困難與挑戰(zhàn)。

近年來(lái)，腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)（RDN）的出現(xiàn)給頑固性高血壓治療帶來(lái)了新的希望，越來(lái)越多的多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)了腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)降壓的有效性和安全性。Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2長(zhǎng)期隨訪研究顯示了RDN術(shù)可以顯著降低頑固性高血壓患者血壓，并且有比較好的安全性和持久性[2-5]。此外，RDN術(shù)還可以帶來(lái)很多降壓以外的獲益，比如可以降低左室肥厚并改善心功能[6]，并對(duì)糖代謝和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征有改善作用[7-8]。

目前比較完善的Symplicity系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用超過(guò)5年，其操作性和手術(shù)安全性已經(jīng)得到臨床驗(yàn)證。然而其仍存在一定的局限性。比如其導(dǎo)管只有一個(gè)電極，只能進(jìn)行單點(diǎn)消融，這就延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間和射線接觸時(shí)間。此外，術(shù)中患者會(huì)有明顯疼痛不適。隨著新的消融系統(tǒng)不斷研發(fā)改進(jìn)，出現(xiàn)了許多更加安全有效的導(dǎo)管消融系統(tǒng)。如Symplicity Spyral系統(tǒng)、Vessix公司的V2系統(tǒng)、ST Jude Medical公司的EnligHTN系統(tǒng)、Covidien公司的OneShot系統(tǒng)、Recor公司的Paradise系統(tǒng)等，其中部分已經(jīng)開展了第二代導(dǎo)管的臨床研究。

1 射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)

1.1 Medtronic的新型Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)

新型Symplicity系統(tǒng)主要由Symplicity Spyral導(dǎo)管和新型射頻發(fā)生器組成。Symplicity Spyral導(dǎo)管頭端由4個(gè)消融電極組成，可以同時(shí)釋放能量。新型導(dǎo)管可以兼容6F導(dǎo)管，具有高度血管順應(yīng)性，適用于直徑3～8 mm的動(dòng)脈。射頻發(fā)生器應(yīng)用新型的觸摸界面，同時(shí)可以兼容單電極Symplicity導(dǎo)管。

Symplicity Spyral導(dǎo)管可行性研究[9]（n=29）顯示應(yīng)用該導(dǎo)管每側(cè)腎動(dòng)脈消融1 min，平均手術(shù)時(shí)間為21.2 min，比Symplicity HTN-2研究中單電極導(dǎo)管減少33 min，大大縮短了手術(shù)時(shí)間。1個(gè)月時(shí)患者平均血壓較基線降低16/7 mmHg（P＜0.001），平均心率較基線降低4.3±11.0次/min（P=0.047）。所有患者均成功施行手術(shù)，沒(méi)有出現(xiàn)新發(fā)腎動(dòng)脈狹窄和明顯的腎功能變化，其中1例術(shù)后3天發(fā)生假性動(dòng)脈瘤。

1.2 St.Jude Medical的EnligHTN系統(tǒng)

EnligHTN系統(tǒng)主要由射頻導(dǎo)管、射頻消融發(fā)生器組成，見圖1。射頻導(dǎo)管為8F多電極導(dǎo)管；頂端由光滑錐形鎳鈦合金構(gòu)成，有助于防止組織損傷并順利通過(guò)動(dòng)脈。其遠(yuǎn)端由4個(gè)電極構(gòu)成橢圓籃狀，可同時(shí)進(jìn)行4點(diǎn)60 s消融，消融網(wǎng)籃有2種尺寸可供選擇：長(zhǎng)16 mm×寬6 mm和長(zhǎng)18 mm×寬8 mm，適用于直徑4～8 mm的動(dòng)脈。新型射頻消融發(fā)生應(yīng)用觸屏交互界面，操作更加簡(jiǎn)便，使術(shù)者可以觀察記錄手術(shù)過(guò)程中的信息，阻抗為100～400 Ω，最大功率為8 W，溫度為70℃，可以使手術(shù)時(shí)間從大約24 min減少到4 min。

圖1 St． Jude Medical的EnligHTN多電極腎去交感射頻消融導(dǎo)管和射頻信號(hào)發(fā)生器

EnligHTN I 研究[10]顯示患者術(shù)后1月（n=46）、3月（n=46）、6月（n=45）隨訪時(shí)血壓分別下降-28/10 mm Hg、-27/10 mm Hg、-26/10 mm Hg （P＜0.0001），沒(méi)有急性腎動(dòng)脈損傷和其他嚴(yán)重血管并發(fā)癥。2013年TCT年會(huì)公布了EnligHTN I 研究新的隨訪結(jié)果，在隨訪至18個(gè)月時(shí)，平均收縮壓降低24 mmHg，且腎功能沒(méi)有顯著變化，其中77%的患者對(duì)該治療有反應(yīng)。EnligHTN III研究將應(yīng)用新一代的導(dǎo)管消融系統(tǒng)以評(píng)估其有效性和安全性。

2 射頻消融球囊系統(tǒng)

2.1 Vessix公司的V2系統(tǒng)

Vessix公司生產(chǎn)的V2系統(tǒng)是由射頻發(fā)生器、over the wire球囊導(dǎo)管和位于其上的雙電極組成（圖2）。射頻發(fā)生器采用一鍵式操作，沒(méi)有腳踏板，精確控制溫度在68℃，可以同時(shí)將射頻能量傳輸?shù)?對(duì)電極，所有數(shù)據(jù)自動(dòng)儲(chǔ)存。球囊適用于直接3～7 mm直徑的腎動(dòng)脈，通過(guò)充氣球囊固定、阻斷管腔內(nèi)血流，并直接接觸血管壁發(fā)出射頻能量，從而可以避免血流造成的能量損失。每個(gè)消融電極都有溫度傳感器，可以保證精確測(cè)量溫度。這些設(shè)計(jì)極大地減少了手術(shù)時(shí)間，減輕了患者痛苦，縮短射線暴露時(shí)間。

圖2 Vessix公司開發(fā)的腎去交感射頻球囊導(dǎo)管和控制單元

Reduce-HTN研究為非隨機(jī)、前瞻性、多中心研究。應(yīng)用該導(dǎo)管系統(tǒng)術(shù)后隨訪1個(gè)月（n=41）、3個(gè)月（n=41）、6個(gè)月（n=41）、12個(gè)月（n=41）時(shí)血壓分別下降-19.8/10.2 mmHg、-22.1/9.8 mmHg、-27.6/12.7 mmHg、-28.4/11.0 mmHg，顯示了良好的降壓效果，并且沒(méi)有器械相關(guān)不良事件和沒(méi)有急性腎動(dòng)脈并發(fā)癥、腦血管病、心肌梗死、或猝死發(fā)生[11]。

2.2 Maya Medical的Oneshot系統(tǒng)

OneShot系統(tǒng)主要由灌注射頻球囊導(dǎo)管和射頻發(fā)生器構(gòu)成，見圖3。灌注射頻球囊導(dǎo)管遠(yuǎn)端有1個(gè)非順應(yīng)性球囊，球囊表面纏繞單極螺旋電極。球囊有5 mm、6 mm、7 mm三種規(guī)格，球囊長(zhǎng)度為20 mm。球囊通過(guò)傳統(tǒng)的0.014英寸導(dǎo)絲送入腎動(dòng)脈。RFG為觸控式屏幕，可顯示教學(xué)信息和程序反饋。射頻發(fā)生器內(nèi)置生理鹽水灌注泵，在1個(gè)大氣壓下使球囊擴(kuò)張，使螺旋電極與腎動(dòng)脈壁接觸，當(dāng)出現(xiàn)球囊壓力過(guò)大、球囊溫度過(guò)高、阻抗或輸出功率超出范圍和導(dǎo)管出現(xiàn)故障時(shí)，射頻發(fā)生器可以發(fā)出報(bào)警信息并觸發(fā)自動(dòng)關(guān)機(jī)以確保系統(tǒng)手術(shù)的安全性。在消融期間，鹽水從8個(gè)球囊內(nèi)接近電極的灌注孔溢出，每側(cè)腎動(dòng)脈消融2 min。該設(shè)計(jì)可以減輕非靶目標(biāo)動(dòng)脈組織損傷，使能量可以有效的穿透更深的組織。

圖3 Oneshot螺旋電極灌注球囊射頻消融導(dǎo)管及信號(hào)發(fā)生器

為評(píng)估OneShot系統(tǒng)可行性并提供前期有效性和安全性資料，Ormiston等進(jìn)行了RHAS研究。入組的9名患者中8名完成了手術(shù)。術(shù)后1月（n=8）、3月（n=8）、6月（n=8）、12月（n=6）隨訪時(shí)血壓分別下降了-30/5mm Hg（P=0.0004）、-34/11 mm Hg（P=0.002）、-34/13 mm Hg（P=0.021）、-31/10 mm Hg（P=0.019）。第6個(gè)月隨訪時(shí)對(duì)8名患者行CTA檢查未見明顯腎動(dòng)脈狹窄，術(shù)后6月、12月時(shí)腎功能較術(shù)前無(wú)明顯變化。OneShot系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)在于消融時(shí)間短，患者痛苦小。此外，鹽水灌注可以減輕靶目標(biāo)周圍組織損傷。

3 化學(xué)消融

化學(xué)消融是治療頑固性高血壓的新方法，見圖4，其通過(guò)特殊藥物使腎臟神經(jīng)脫髓鞘以達(dá)到消融目的。目前應(yīng)用較多的藥物是長(zhǎng)春新堿。長(zhǎng)春新堿是一種抗腫瘤藥物，廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，它可以造成長(zhǎng)期的神經(jīng)毒性和繼發(fā)性外周神經(jīng)脫髓鞘病變。近期研究系顯示局部應(yīng)用低劑量的長(zhǎng)春新堿可以安全有效的對(duì)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)系統(tǒng)消融[13-16]。此外，在正常血壓的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中局部應(yīng)用長(zhǎng)春新堿可以顯著降低目標(biāo)收縮壓。目前Rontis公司設(shè)計(jì)了新型的三腔雙球囊導(dǎo)管，它由Over the wire三腔導(dǎo)管和末端兩個(gè)非順應(yīng)性球囊組成。外部球囊有6個(gè)直徑25 μm的邊孔，固定間隔60°。外部球囊可以對(duì)組織釋放藥物，內(nèi)部球囊用于將導(dǎo)管定位于動(dòng)脈壁并阻斷腎動(dòng)脈，從而使藥物釋放到血管壁而不被血流沖走，藥物通過(guò)擴(kuò)散或靜水壓到達(dá)動(dòng)脈壁。該導(dǎo)管的優(yōu)勢(shì)在于可以通過(guò)外部球囊注射藥物的壓力來(lái)調(diào)節(jié)流率。Stefanadis等[17]應(yīng)用該導(dǎo)管對(duì)16只幼豬模型進(jìn)行化學(xué)消融，術(shù)后28天進(jìn)行評(píng)價(jià)。手術(shù)過(guò)程沒(méi)有并發(fā)癥發(fā)生，腎動(dòng)脈造影沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血栓或動(dòng)脈瘤，肌酐水平較術(shù)前沒(méi)有明顯變化，實(shí)驗(yàn)組消融部位平均完整神經(jīng)數(shù)量較對(duì)照組明顯減少（1.48±0.37）vs.（4.56±0.99），（P＜0.001），進(jìn)一步組織學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈壁損傷范圍擴(kuò)大和內(nèi)膜增生。

圖4 一種由NORTHWIND公司開發(fā)的新型化學(xué)消融腎去交感導(dǎo)管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及作用示意圖

當(dāng)前腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)消融方法和手術(shù)器械種類繁多，且各有優(yōu)劣。部分消融器械尚不成熟，其臨床試驗(yàn)樣本量較小、隨訪時(shí)間短，有些還僅限于臨床前期研究。因此，仍需進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究對(duì)其長(zhǎng)期有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。總之，隨著技術(shù)不斷完善，新器械的不斷研發(fā)，未來(lái)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)術(shù)器械將會(huì)具有更好的安全性、靈活簡(jiǎn)便的操作性，從而可以協(xié)助臨床醫(yī)師更好、更快、更加安全的完成手術(shù)。

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Research Progress of Catheter-based Renal Denervation Devices

LU Cheng-zhi, SONG Li-jun
Center of Cardiovascular Diseases, Tianjin First Central Hospital, Tianjin 300192, China

高血壓是全球性的主要公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，我國(guó)同樣面臨著嚴(yán)峻的高血壓?jiǎn)栴}, 估計(jì)我國(guó)目前約有2億高血壓患者，約占全球高血壓總數(shù)的20%。而頑固性高血壓治療又是高血壓治療中的重點(diǎn)及難點(diǎn)。近年來(lái)，以SymplicityTM為代表的利用射頻能量行去腎交感神經(jīng)術(shù)的出現(xiàn)給頑固性高血壓治療帶來(lái)了新的希望。但其仍存在諸如只能進(jìn)行單點(diǎn)消融，消融效率較低，手術(shù)時(shí)間和射線接觸時(shí)間長(zhǎng)等缺陷。而隨著新的消融系統(tǒng)的不斷研發(fā)成功，出現(xiàn)了許多更加安全有效的導(dǎo)管消融系統(tǒng)。本綜述從射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)、射頻消融球囊系統(tǒng)及化學(xué)消融三方面對(duì)去腎交感神經(jīng)術(shù)的相關(guān)新型導(dǎo)管器械研發(fā)進(jìn)展作一闡述。

頑固性高血壓；去腎交感神經(jīng)術(shù)；射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)；射頻消融球囊系統(tǒng)；化學(xué)消融

Nowadays, hypertension as one of the major global public health burdens, affects 200 million Chinese and 1 billion people worldwide. To date, the treatment of resistant hypertension remains a great challenge in the management of hypertension. In recent years, represented by the SymplicityTMSystem, Catheter-based renal denervation (RDN), specifically targeting renal sympathetic nerves, has become a novel technique for the treatment of resistant hypertension with great promises. Nonetheless, defects of this novel technique are also obvious, e.g. low efficiency, prolongation of operative time and radiation exposure time due to the only strategic option of point by point ablation, etc. While on the other hand, with the rapid developments of new ablation systems, more and more catheter ablation systems with greater safety and efficacy have become available. This review will focus on the developments of radiofrequency ablation catheter system, radiofrequency ablation balloon system and chemical ablation, which are all closely related to RDN.

R197.39；R544.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.001

1674-1633(2014)05-0001-04

2013-11-23

2014-02-25作者郵箱：lucz8@126．com

Key words: resistant hypertension; renal sympathetic denervation; radiofrequency ablation catheter system; radiofrequency ablation balloon system; chemical ablation