抗HIV藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢分析

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院·北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院·醫(yī)學(xué)信息研究所/圖書館，北京 100020)

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人體淋巴細(xì)胞所致的傳染性疾病[1]。近年來，AIDS感染人數(shù)急劇增加，呈逐年上升趨勢，形勢嚴(yán)峻，故抗HIV藥物的研究投入了大量的資金和人力。本研究基于Thom-son Reuters Integrity[2]數(shù)據(jù)庫收錄的抗HIV藥物數(shù)據(jù)，分析其研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，為抗HIV藥物的研發(fā)方向提供信息支撐。

1 數(shù)據(jù)來源

通過檢索Thomson Reuters Integrity數(shù)據(jù)庫，對所收錄抗HIV藥物的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。Thomson Reuters Integrity是醫(yī)藥信息數(shù)據(jù)庫，收錄了最新的在研藥物信息，能為藥物研發(fā)一線人員提供可靠、及時(shí)、持續(xù)和深度的前沿科研信息，加速“藥物發(fā)現(xiàn)”向“臨床應(yīng)用”階段的轉(zhuǎn)化，并最終降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中對數(shù)據(jù)庫收錄的抗HIV藥物進(jìn)行檢索和分析，以了解最新研發(fā)動態(tài)。從 Thomson Reuters Integrity 數(shù)據(jù)庫的“Knowledge Areas”入口，選擇“Drugs&Biologics”進(jìn)入檢索中心，共有405210條記錄。設(shè)置檢索條件“condition”為“Infection，HIV”，共檢索到11298條記錄。檢索時(shí)間為2013年7月5日。

2 結(jié)果與分析

2.1 臨床研究及上市情況

檢索結(jié)果見表1?？梢姡瑪?shù)據(jù)庫中的抗HIV藥物研究大多處于“Biological Testing”(生物測定)階段，有9 516項(xiàng)；其次是臨床前研究階段，有1 201項(xiàng)。此外，處于臨床研究共424項(xiàng)，已上市的抗HIV藥物研究有76項(xiàng)，說明抗HIV藥物的研發(fā)十分活躍。同時(shí)，也再次印證了進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的上千種化合物中只有幾種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，而最終得到上市批準(zhǔn)的化合物可能只有1種。

表1 抗HIV藥物發(fā)展階段及各階段數(shù)量分布

“生物測定”是生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、特別是毒理學(xué)的重要內(nèi)容和基礎(chǔ)?！芭R床前研究”是為確定一個新的化合物是否具備進(jìn)入臨床試驗(yàn)的條件，即藥效、毒性和作為一個藥物所需的各種理化性質(zhì)[3]。

需要注意的是，有2個藥物處于Phase 0(0期臨床試驗(yàn))。0期臨床試驗(yàn)是新藥臨床研究的新模式，其目的是為了減少西藥研究開發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)，使更多的新藥能盡快上市[4]。0期臨床試驗(yàn)可花費(fèi)少量資金收集到極有價(jià)值的新藥在人體的安全性及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。如果新藥在0期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)安全問題，新藥研制者便可及時(shí)調(diào)整甚至放棄Ⅰ期臨床試驗(yàn)，從而減少不必要的浪費(fèi)。

2.2 藥物類型

抗HIV藥物的具體分類有100多種，排名前10位的藥物類型見表2，其中7個是生物制品，包括HIV疫苗(HIV Vaccines)、多肽(Polypeptides)、重組載體疫苗(Recombinant Vector Vaccines)、DNA 疫苗(DNA Vaccines)、重組蛋白(Recombinant Proteins)、肽疫苗(Peptide Vaccines)和寡肽(Oligopeptides)；3 個是化學(xué)藥，包括前藥(Prodrugs)、類固醇(Steroids)和氮雜糖(Iminosugars)。

生物制品占據(jù)重要地位，是抗HIV藥物的研發(fā)重點(diǎn)。在排名前10位的藥物類型中，超過200項(xiàng)的藥物類型只有4種，生物制品3種，化學(xué)藥只有1種。數(shù)量最多的是HIV疫苗，有625項(xiàng)，占絕對優(yōu)勢，被認(rèn)為是預(yù)防AIDS的最有效工具。此外，也有較多研究集中在多肽和重組載體疫苗上，分別有291項(xiàng)和215項(xiàng)，但遠(yuǎn)不及HIV疫苗的研究多。從1987年第1種HIV候選疫苗投入臨床試驗(yàn)至今，相繼有數(shù)百種HIV疫苗投入臨床前和臨床試驗(yàn)，但迄今仍無1種被證實(shí)有效[5]。HIV疫苗的研究仍有很大的發(fā)展空間。唯一一個超過200項(xiàng)研究的化學(xué)藥是“前藥”，有214項(xiàng)。前藥是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物，是藥物發(fā)展的重要方向。

表2 排名前10位的抗HIV藥物類型

2.3 作用靶點(diǎn)

抗HIV藥物的作用靶點(diǎn)有100個，排名前10位的作用靶點(diǎn)見表3。其中超過1 000項(xiàng)的有5個，分別為HIV整合酶(HIVIntegrase)、HIV聚合酶(HIV pol)、HIV-1蛋白酶(HIV-1 Protease)、逆轉(zhuǎn)錄酶(Reverse Transcriptase)和逆轉(zhuǎn)錄酶(病毒)(Reverse Transcriptase viral)?？梢姡笻IV藥物作用靶點(diǎn)大多是通過阻斷HIV復(fù)制周期中的3個關(guān)鍵酶(逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶)達(dá)到抑制HIV復(fù)制的目的。這些作用于HIV關(guān)鍵酶的藥物是比較傳統(tǒng)的抗HIV藥物，雖然起到了很大的作用，但仍存在一些問題。因此，對其他作用靶點(diǎn)的研究非常必要。

表3 排名前10位的抗HIV藥物作用靶點(diǎn)

趨化因子受體也是抗HIV藥物的重要靶點(diǎn)。排名前10位的作用靶點(diǎn)中，趨化因子受體CCR5(Chemokine CCR5 Receptor)有870項(xiàng)，作用于趨化因子受體CXCR4(Chemokine CXCR4 Receptor)的有327項(xiàng)。趨化因子受體CCR5和CXCR4在HIV-1病毒進(jìn)入免疫細(xì)胞過程中起重要的作用，故趨化因子在HIV中的研究將為HIV感染開辟新的治療途徑。

2.4 天然來源分類

除尋找新的靶點(diǎn)外，研究人員還不斷從動植物中提取到一些具有抗HIV活性的天然產(chǎn)物。天然來源的活性產(chǎn)物具有專一性、不良反應(yīng)少、方便、有效等優(yōu)點(diǎn)，越來越受到重視，成為抗HIV藥物研究新的發(fā)展趨勢。這些天然來源的活性產(chǎn)物主要以植物來源(Plants)為主，有161個；其次為動物來源(Animals)19個；此外，還有真菌來源(Fungi)14個、藻類來源(Algae)6個和細(xì)菌來源(Bacteria)5個。詳見圖1。

圖1 抗HIV藥物天然來源類型分布

植物來源的活性產(chǎn)物最多，傳統(tǒng)中草藥是其重要的組成部分，我國擁有豐富的中藥資源，可以將今后的研究重點(diǎn)放在從中藥中尋找抗HIV活性的有效成分，充分利用我國的資源優(yōu)勢。天然來源除了傳統(tǒng)的中草藥，海洋生物資源也是其重要組成部分。海洋生物資源因其生活的特殊生態(tài)環(huán)境，在生命過程中代謝產(chǎn)生一些結(jié)構(gòu)特殊、生物活性顯著的化學(xué)物質(zhì)，且有更大的化學(xué)多樣性，對人類很多疾病有很好的療效。

由表4可見，在天然來源的活性成分中，以來源于Iotrochota baculifera(中國南海海綿)和 Nelumbo nucifera(中國蓮)最多，各有8個。其中Iotrochota baculifera是一種熱帶海綿，海綿是最低等的多細(xì)胞代謝物。由于海綿中存在大量化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣和生物活性廣泛的天然產(chǎn)物，成為天然有機(jī)化學(xué)家的研究熱點(diǎn)。此外，海綿中還含有很多結(jié)構(gòu)罕見、具有抗癌或抗病毒活性的次生代謝產(chǎn)物，成為海洋藥物開發(fā)最重要的生物資源之一。我國南海Iotrochota baculifera海綿資源豐富，已有研究表明，來源于該海綿的成分對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶有一定的抑制作用[6]。這提示海綿生物資源的利用將是抗HIV藥物的一個重要研究方向。有8個抗HIV藥物來源于 Nelumbo nucifera(中國蓮)，Nelumbo nucifera(中國蓮)為睡蓮科蓮屬多年生大型水生草本植物，以藕或蓮子為主產(chǎn)品，藕節(jié)、荷葉、蓮芯(胚芽)、花、蓮須(雄蕊)、蓮梗等均可入藥[7]。蓮藕成分豐富，功能多樣，但目前對蓮藕資源的開發(fā)力度不夠。有研究表明，荷葉95%乙醇提取物具有重要的抗HIV活性，說明蓮藕也是尋找新的抗HIV藥物的一個重要來源。這提示海洋生物資源和傳統(tǒng)中藥的開發(fā)是尋找抗HIV藥物的重要方向。

3 結(jié)語

通過對抗HIV藥物研發(fā)現(xiàn)狀的分析，可得出以下結(jié)論:從研發(fā)階段看，處于“生物測定”階段的最多，其次是“臨床前研究”。這是藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，以此確定一個新的化合物是否具備進(jìn)入臨床試驗(yàn)的條件。從藥物類型來看，生物制品占據(jù)絕對優(yōu)勢，遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先于化學(xué)藥。這是因?yàn)閭鹘y(tǒng)的化學(xué)藥存在產(chǎn)率低、費(fèi)用高等諸多缺點(diǎn)，使得抗HIV化學(xué)藥的發(fā)展面臨很多困難。由于沒有針對HIV的特效治療方法，研制安全、有效的疫苗是控制HIV傳播的重要手段之一。此外，化學(xué)藥中的前藥也是抗HIV藥物的重要發(fā)展方向。從作用靶點(diǎn)看，目前的抗HIV藥物大多通過阻斷HIV復(fù)制周期中的3個關(guān)鍵酶(逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶)達(dá)到抑制HIV復(fù)制的目的。此外，趨化因子及其受體由于其廣泛的細(xì)胞來源和生物學(xué)效應(yīng)，受到越來越多的關(guān)注。從發(fā)展趨勢看，天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)新穎且具有多樣藥理活性，是國際藥學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的研究方向。藥用植物、中草藥及海洋生物資源是天然產(chǎn)物的重要來源和新藥發(fā)現(xiàn)的重要途徑，為抗HIV藥物帶來新的發(fā)展前景。

表4 排名前10位的天然來源的抗HIV藥物

我國有著豐富的藥用植物資源和海洋生物資源，要充分利用我國的資源優(yōu)勢，加大創(chuàng)新力度，提高我國在藥物研發(fā)領(lǐng)域的地位。

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