無(wú)機(jī)蒙脫土／瓊脂復(fù)配體系空心膠囊的制備

馬楠松 龐素娟 徐 鼐 潘莉莎 林 強(qiáng)

MA Nan－song 1 PANG Su－juan 1 XU Nai 1 PAN Li－sha 1 LIN Qiang 2

（1.海南大學(xué)材料與化工學(xué)院，海南 海口 570228；2.海南師范大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，海南 ?？?571158）

（1.School of Materials and Chemical Engineering，Hainan University，Haikou，Hainan 570228，China；2.College of Chemistry and Chemical Engineering，Hainan Normal University，Haikou，Hainan 570228，China）

目前，普遍應(yīng)用的藥用空心硬膠囊的主要壁材為動(dòng)物明膠，來(lái)源于動(dòng)物的骨骼及毛皮。由于明膠屬于動(dòng)物蛋白類物質(zhì)，遇醛類物質(zhì)易發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)，致使膠囊崩解時(shí)間延長(zhǎng)，藥物的釋放性能大打折扣。

此外，由于明膠本身可被多種微生物利用，因此在目前的膠囊生產(chǎn)中多采用羥基苯甲酸酯類防腐劑作為霉菌的抑制劑，這類抑制劑的應(yīng)用也給明膠空心硬膠囊的應(yīng)用帶來(lái)了相關(guān)的健康問(wèn)題［1，2］。特別需要提及的是，明膠膠囊不能被一些特定宗教信仰者或素食主義者接受［2，3］。

由于植物膠可以很好的克服動(dòng)物明膠的缺點(diǎn)，因此，選用天然、植物性產(chǎn)品為原料的膠囊制品成為研究開發(fā)的熱點(diǎn)。目前，可用于制備植物空心膠囊的植物膠種類大致有淀粉類［4］、海藻多糖［5］、瓊脂［6］、卡拉膠［7］、果膠［8］、羥丙基甲基纖維 素［9］、結(jié) 冷 膠［8］、普 魯 蘭 多 糖［10］等 及 其 復(fù) 配 物［11］。但是，用于制備空心膠囊的植物膠市場(chǎng)價(jià)格大大高于動(dòng)物明膠價(jià)格，限制了植物空心膠囊的應(yīng)用規(guī)模。因此，迫切需要找到一種能夠大幅降低植物膠囊成本的有效方法。

瓊脂是由紅藻類植物提取的親水性膠體，主要成分為多聚半乳糖的硫酸脂，可以被用作膠凝劑、增量劑、增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等等，在食品工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)、日用化工、生物工程等許多方面有著廣泛的應(yīng)用［12，13］。瓊脂不溶于冷水，易溶于90℃以上的熱水。當(dāng)溫度降低至40℃以下時(shí)，膠液快速形成凝膠。值得一提的是，瓊脂膠液的凝固性很強(qiáng)，即使其固含量在0.5%WT時(shí)，仍能夠提供較強(qiáng)的凝膠強(qiáng)度。因此，瓊脂在植物空心膠囊中可以起到凝固劑的作用。

蒙脫石是一種層狀硅酸鹽礦物，其單位晶胞由2層硅氧四面體片（T）和1層鋁氧八面體片（O）組成，屬于典型的“三明治”結(jié)構(gòu)［14］。蒙脫土無(wú)臭無(wú)味、極細(xì)、土色，不溶于水和有機(jī)溶劑，但可在水中形成穩(wěn)定的懸浮液［15］。由于蒙脫土獨(dú)特的化學(xué)組成和礦物晶體結(jié)構(gòu)，能起到其他化學(xué)合成藥劑輔料所不能替代的作用，可作為新藥或制劑的輔料成分。如蒙脫土在疾病的治療中可以降低藥物的毒副作用，減少用藥劑量，增強(qiáng)藥物的藥理活性，調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的釋放速度，減少刺激性藥物對(duì)胃腸道的副作用等［16］。

本研究選擇瓊脂作為膠囊的凝固劑，與價(jià)格低廉的無(wú)機(jī)蒙脫土復(fù)配制備空心膠囊，研究配比及工藝條件對(duì)空心膠囊成型性能的影響。

1 材料與方法

1.1 材料與儀器

1.1.1 材料與試劑

無(wú)機(jī)蒙脫土：鈉基，美國(guó)Nanocor公司；

技術(shù)瓊脂粉：廣東環(huán)凱微生物科技有限公司。

1.1.2 主要儀器設(shè)備

精密增力電動(dòng)攪拌器：JJ－1型，常州澳華儀器有限公司；

集成式恒溫加熱器：DF－101S型，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；

電子分析天平：AUY220型，日本島津Shimadzu公司；

電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱：DHG－9240A型，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；

游標(biāo)卡尺：M302703型，北京量具刃具廠；

管厚規(guī)：BC07型，威海市量具廠有限公司；

旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)：DVⅡpro＋型，美國(guó)Brookfield公司；

智能崩解儀：BJ－2A型，天津創(chuàng)興電子設(shè)備有限公司。

1.2 膠囊成型工藝流程

無(wú)機(jī)蒙脫土、瓊脂粉→溶膠→養(yǎng)膠保溫→蘸膠成型→干燥→拔殼、切割、整理→成品

（1）溶膠：稱取一定量的鈉基蒙脫土及瓊脂粉加入到去離子水中，恒溫水浴條件下加熱并機(jī)械攪拌一段時(shí)間，使之形成均勻的復(fù)配膠液。

（2）養(yǎng)膠保溫：將上述膠液在60℃下靜置一段時(shí)間使之消泡，得到穩(wěn)定的復(fù)配膠液。

（3）蘸膠成型：采用一對(duì)0＃模具（殼體模具和殼冒模具各一副）進(jìn)行蘸膠成型試驗(yàn)，將模具緩慢浸入60℃的膠液中，等待6～8 s后，慢慢將模具提起，離開膠液面，翻轉(zhuǎn)模具數(shù)次使之冷卻成型。

（4）干燥：將帶膠模具置于烘箱內(nèi)干燥，60℃下干燥40 min。

（5）拔模及套合：采用專用拔鉗將干燥好的空心膠囊殼從模具中拔出，按一定長(zhǎng)度進(jìn)行裁剪后，套合，得到一組完整的空心膠囊殼。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（1）共混比例對(duì)蘸膠膠液黏度的影響：配制蒙脫土（MMT）—瓊脂（AR）復(fù)配膠液，膠液固含量保持在7%，蒙脫土與瓊脂共混比例分別為90／10，80／20，70／30，60／40，50／50，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠60 min，降溫至60℃，靜置養(yǎng)膠40 min后，60℃下測(cè)定膠液黏度。

（2）溶膠溫度對(duì)蘸膠膠液黏度的影響：固定復(fù)配膠的固含量為7%，無(wú)機(jī)蒙脫土與瓊脂的共混比例為70／30，分別在70，75，80，85，90℃的恒溫水浴條件下攪拌溶膠60 min，降溫至60℃左右靜置養(yǎng)膠40 min后，60℃下測(cè)定膠液黏度。

（3）溶膠時(shí)間對(duì)蘸膠膠液黏度的影響：固定復(fù)配膠的固含量為7%，MMT與AR的共混比例為70／30，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠，溶膠時(shí)間分別為0，20，40，60，80 min，降溫至60℃靜置養(yǎng)膠40 min，60℃下測(cè)定膠液黏度。

（4）養(yǎng)膠時(shí)間對(duì)蘸膠膠液黏度的影響：固定復(fù)配膠的固含量為7%，MMT與AR的共混比例為70／30，在90℃恒溫水浴條件下攪拌溶膠40 min，降溫至60℃靜置養(yǎng)膠，養(yǎng)膠時(shí)間分別為0，20，40，60，80 min，60℃下測(cè)定膠液黏度。

1.3.2 蘸膠膠液黏度的測(cè)定 使用博力飛黏度計(jì)測(cè)定。

1.3.3 膠液凝膠強(qiáng)度的測(cè)定 將底面面積約1 cm2的玻璃棒垂直固定在一支架上，與托盤天平左盤燒杯里的凝膠表面接觸，天平右端添加砝碼直至20 s內(nèi)凝膠表面破裂，此時(shí)砝碼的質(zhì)量即為凝膠強(qiáng)度［12］。

1.3.4 凝膠的熔化溫度測(cè)定 采用落球法進(jìn)行測(cè)定。預(yù)先在試管中制備一定體積的凝膠，在凝膠表面放入一鋼球并插入溫度計(jì)密封試管，溫度計(jì)的水銀泡盡量與鋼球接近以減少試驗(yàn)誤差。以1℃／min的升溫速度對(duì)試管凝膠水浴加熱。鋼球下落時(shí)的溫度即為凝膠的熔化溫度［12］。

1.3.5 膠囊成型快慢及壁厚 成型快慢用凝膠形成時(shí)間表征，采用計(jì)時(shí)器記錄從蘸模至溶膠凝固所需的時(shí)間。膠囊壁厚由數(shù)顯卡尺和管厚規(guī)測(cè)定。

2 結(jié)果與討論

2.1 共混比例對(duì)膠囊成型的影響

MMT／AR共混比例對(duì)膠囊成型性能的影響較為顯著。由表1可知，隨著AR在總固含量中所占比例的增加，膠液黏度、膠囊壁厚、凝膠強(qiáng)度及凝膠熔化溫度均明顯增大。當(dāng)AR所占比例在30%及以上時(shí)，所制備出的膠囊壁厚達(dá)到國(guó)標(biāo)要求、且蘸膠成型過(guò)程所需的時(shí)間小于2 s。但當(dāng)復(fù)配體系中AR與MMT的共混比例達(dá)到50／50時(shí)，所制備出的膠囊壁厚過(guò)厚且厚度不均勻，此時(shí)的復(fù)配膠液黏度達(dá)到6 576 mPa·s，復(fù)配膠的凝膠強(qiáng)度高達(dá)125 g／cm2，膠液流動(dòng)性差、凝固太快使得蘸膠過(guò)程不易控制?？紤]到綜合因素，最后選擇MMT與AR共混比例為70／30作為制備膠囊的最佳原料配比。

2.2 溶膠溫度對(duì)膠囊成型的影響

表1 共混比例對(duì)膠囊成型性能的影響Table 1 Effect of blending ratio on the processability of capsule

由表2可知，當(dāng)溶膠溫度低于85℃時(shí)，所制備的復(fù)配膠液無(wú)法蘸膠成型，而溶膠溫度為85℃時(shí)，雖然可以蘸膠成型，但膠囊殼壁厚較薄、表面粗糙、強(qiáng)度差易碎，只有溶膠溫度達(dá)到90℃時(shí)才能制備出成型好、壁厚均勻達(dá)標(biāo)的空心膠囊殼。這可能是由于低于90℃時(shí)，AR在水中的溶解性較差，膠液中仍有部分AR未溶解，導(dǎo)致膠液的凝固力不足所致。由此確定制備MMT—AR復(fù)配膠液的最佳溶膠溫度為90℃。

表2 溶膠溫度對(duì)膠囊成型性能的影響Table 2 Effects of dissolving temperature on processability of capsule

2.3 溶膠時(shí)間對(duì)膠囊成型的影響

由表3可知，膠囊壁厚隨溶膠時(shí)間延長(zhǎng)變化不大，復(fù)配膠凝膠強(qiáng)度及凝膠熔化溫度隨溶膠時(shí)間的變化趨勢(shì)一致。隨著溶膠時(shí)間的增加，膠液的黏度先增大后減小，在溶膠40 min時(shí)出現(xiàn)最大值，之后隨著溶膠時(shí)間的延長(zhǎng)，膠液黏度減小。這是由于隨著溶膠時(shí)間的增加，瓊脂逐漸溶解，膠液黏度不斷增大。當(dāng)溶膠時(shí)間達(dá)到40 min后，隨著溶膠時(shí)間的繼續(xù)延長(zhǎng)，瓊脂多糖分子鏈在高溫下開始出現(xiàn)部分降解，導(dǎo)致膠液黏度開始降低。而復(fù)配膠凝膠強(qiáng)度隨溶膠時(shí)間的變化趨勢(shì)與黏度的變化趨勢(shì)相同，同樣在溶膠時(shí)間為40 min左右時(shí)出現(xiàn)拐點(diǎn)。綜上所述，選擇溶膠時(shí)間40 min為宜。

2.4 養(yǎng)膠時(shí)間對(duì)膠囊成型的影響

表3 溶膠時(shí)間對(duì)膠囊成型性能的影響Table 3 Effect of dissolving time on processability of capsule

由表4可知，膠囊壁厚隨膠液養(yǎng)膠時(shí)間延長(zhǎng)變化不大，但在養(yǎng)膠40 min后膠囊壁厚開始變薄。隨著養(yǎng)膠時(shí)間的增加，膠液的黏度緩慢增大，但在養(yǎng)膠40 min后，膠液黏度出現(xiàn)急劇增大的趨勢(shì)。這是因?yàn)殚_始養(yǎng)膠時(shí)，復(fù)配體系中的瓊脂多糖大分子鏈相互碰撞結(jié)合而形成氫鍵及纏結(jié)點(diǎn)，隨著養(yǎng)膠時(shí)間的延長(zhǎng)，氫鍵及纏結(jié)點(diǎn)不斷增多，導(dǎo)致膠液黏度不斷增多，當(dāng)養(yǎng)膠時(shí)間超過(guò)40 min后，這些氫鍵及纏結(jié)點(diǎn)急劇增多，有進(jìn)一步形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的趨勢(shì)，導(dǎo)致膠液黏度開始出現(xiàn)突變。與之相比，膠液的凝膠強(qiáng)度在養(yǎng)膠20 min后，達(dá)到最大值，之后隨著養(yǎng)膠時(shí)間的延長(zhǎng)，其強(qiáng)度出現(xiàn)一定程度的降低。綜合考慮，選擇養(yǎng)膠時(shí)間在40 min為宜。

表4 養(yǎng)膠時(shí)間對(duì)膠囊成型性能的影響Table 4 Effect of holding time on processability of capsule

3 結(jié)論

本試驗(yàn)以MMT和AR為主要原料，通過(guò)膠液蘸模法制備了MMT—AR空心膠囊殼。與傳統(tǒng)植物膠囊制備工藝相比，該法在AR植物膠液中引入無(wú)機(jī)組分——鈉基蒙脫土作為填充劑，大大降低了原料成本。通過(guò)考察和研究蒙脫土的加入及工藝條件對(duì)膠液膠囊成型性能的影響，得到了最佳配比及成型工藝為當(dāng)總固含量為7%WT時(shí)，MMT與AR共混比例為70／30，在90℃的溶膠溫度下恒溫?cái)嚢枞苣z40 min，60℃下養(yǎng)膠40 min。在該工藝條件下制備出的二元復(fù)配膠囊成型性能好、外觀為亞光半透明、壁厚在0.08至0.12 mm之間，符合國(guó)家藥典對(duì)膠囊壁厚的要求。

另外，本研究還一些不足之處，如一般來(lái)說(shuō)，模具的溫度越低，越有利于膠液的蘸膠定型，但由于實(shí)驗(yàn)室條件所限，不能很好地調(diào)節(jié)模具的溫度，因此本試驗(yàn)暫不考慮模具溫度對(duì)蘸膠成型的影響。這都將留待以后進(jìn)一步研究討論。

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