正交試驗設(shè)計優(yōu)選多聚甲醛的解聚方法

武曉瓊，閆 薈，楊 鋒，賈 陽

（中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，北京 100700）

稀甲醛溶液是標(biāo)準(zhǔn)制劑，收載于《中國醫(yī)院制劑規(guī)范·西藥制劑（第二版）》[1]。其處方組成是甲醛溶液、純化水，用于消毒、防腐、保存標(biāo)本，配制工藝簡單，要求避光、密閉，在不低于9℃的溫度下保存。但在實際配制時，往往由于甲醛溶液久貯或冷處（9℃以下）貯存，而聚合成多聚甲醛，呈白色渾濁或產(chǎn)生白色沉淀，需取上清液測定實際含量折算后方能使用，且渾濁或沉淀的部分被棄去，常造成原料浪費(fèi)、污染環(huán)境。筆者采用正交試驗設(shè)計優(yōu)選了多聚甲醛的解聚方法，收到較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與與試藥

JYC-21FS39型電磁爐（九陽股份有限公司）；HH-S6型電熱恒溫水浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）。甲醛溶液（湖南爾康制藥有限公司，批號為 20100701，20110504，20111001，因低溫久貯產(chǎn)生的白色絮狀、片狀沉淀占原裝容積的2/5以上）；純化水，過氧化氫試液，溴麝香草酚藍(lán)指示液，氫氧化鈉滴定液，鹽酸滴定液（北京軍區(qū)總醫(yī)院制劑中心，自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交試驗設(shè)計[2]

根據(jù)以往試驗經(jīng)驗及有關(guān)資料，溫度、加熱時間、振搖時間對解聚程度有很大的影響。為減少試驗次數(shù)，現(xiàn)將溫度（因素A）、加熱時間（因素 B）、振搖時間（因素C）作為可變因素進(jìn)行考察，每個因素各取3個水平，采用正交試驗，按 L9（34）表安排試驗。因素水平見表1，其中因素D設(shè)計成空白列，以便進(jìn)行方差分析。

表1 正交試驗因素水平表

2.2 評分標(biāo)準(zhǔn)

為便于客觀、準(zhǔn)確地評價各因素影響多聚甲醛解聚的程度，以甲醛溶液的性狀變化作為指標(biāo)進(jìn)行評價，指標(biāo)設(shè)為1～5分:無變化（最差）為1分，沉淀物變薄呈片狀物為2分，片狀物變成絮狀物為3分，絮狀物變成泡沫狀為4分，全部解聚成澄清液（最好）為5分，分值越高越好。一般而言，含量測定應(yīng)作為正交試驗的考察指標(biāo)，但在預(yù)試驗中，對解聚后的甲醛溶液多次進(jìn)行含量測定，各次測定結(jié)果無明顯差異，故本試驗中甲醛溶液含量測定不作為評價指標(biāo)。

2.3 評價指標(biāo)測定

以表1列出的因素水平及評價指標(biāo)安排試驗，分組順序見表2。取一定量的多聚甲醛溶液，按規(guī)定的溫度和時間，置水浴鍋中加熱，取出溶液觀察解聚情況。結(jié)果見表2。

表2 L9（34）正交試驗及結(jié)果

2.4 方差分析

結(jié)果見表3。對表2進(jìn)行直觀分析，通過 Rj值可以看出，在影響解聚條件的因素中，溫度影響最大，振搖時間影響次之，加熱時間影響最小，順序依次為A＞C＞B。方差分析表明，因素 A為主要影響因素，因素C和因素B影響不顯著，故解聚的最佳條件為A3C1B3，即加熱溫度為95℃，加熱時間為60 min，振搖時間為20min。

表3 方差分析結(jié)果

2.5 驗證試驗

取3個批號的甲醛溶液，按2.3項下方法進(jìn)行解聚，并按藥典方法對解聚后的甲醛溶液進(jìn)行含量測定[3]。取解聚后的甲醛溶液約 1.5 mL，精密稱定，置錐形瓶中，加水10 mL、過氧化氫試液25mL與溴麝香草酚藍(lán)指示液2滴，滴加氫氧化鈉滴定液（1mol/L）至溶液顯藍(lán)色；再精密加氫氧化鈉滴定液（1 mol/L）25 mL，瓶口置一玻璃小漏斗，置水浴上加熱15 min，不時振搖，放冷，用水洗滌漏斗，加溴麝香草酚藍(lán)指示液2滴，用鹽酸滴定液（1mol/L）滴定至溶液顯黃色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1mL氫氧化鈉滴定液（1mol/L）相當(dāng)于 30.03mg 的 CH2O。結(jié)果見表4。

表4 樣品在不同溫度時間下解聚情況及含量測定結(jié)果

3 討論

甲醛是一種重要的化學(xué)中間體，多聚甲醛可作為甲醛替代品使用。多聚甲醛屬甲醛低分子聚合物，能溶于100℃熱水中，一般須對其進(jìn)行解聚。多聚甲醛的解聚方法比較多，張穗等[4]將聚合的甲醛溶液置65℃溫箱內(nèi)，經(jīng)20～30 d后可解聚，倒出甲醛上清液，余下沉淀物加入85℃熱水400 mL內(nèi)，搖勻后放入溫箱1 h后可解聚。李德洙等[5]將已聚合的甲醛溶液進(jìn)行混合后自然沉淀。把沉淀液分成3份，即原液、1倍水稀釋液、2倍水稀釋液，再分別分為2份，裝于密封瓶中，將這兩組不同濃度的樣品，分別于60及80℃下加熱使其解聚。結(jié)果顯示，在同一時間內(nèi)，稀釋倍數(shù)越大、溫度越高，解聚速度越快、越徹底，甲醛含量越接近其出廠時的檢驗標(biāo)準(zhǔn)。喬金鎖[6]在96～100℃下用回流方法對聚甲醛進(jìn)行解聚。伍艷輝等[7]以異丙醇為介質(zhì)，在溫度為 80℃及 pH 9～11（堿性）的條件下進(jìn)行解聚。以上4種方法雖然也能達(dá)到解聚的目的，但都存在一些問題，有的加熱溫度低、解聚時間長，有的工藝繁瑣、占地、耗時、解聚過程又會人為加重污染等，不便于實驗室和醫(yī)院制劑室采用。

本試驗中所選的樣品為原玻璃瓶包裝（500mL/瓶），如直接水浴加熱解聚，溫度過高可能造成裂瓶漏液現(xiàn)象，但溫度過低又不易完全解聚。經(jīng)過多次試驗，筆者選擇接近沸點的溫度（95℃）解聚。

該試驗中選用的解聚方法快速簡便、易于操作，減少浪費(fèi)，無污染，節(jié)約了時間，提高了效率，同時又降低了生產(chǎn)成本，可直接用于稀甲醛的配制，適用于在醫(yī)院制劑室推廣。

參考文獻(xiàn):

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局.中國醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）[M].第2版.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，1995:30.

[2]顏 虹.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:238-241.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:162.

[4]張 穗，陳偉民.甲醛溶液沉淀物加溫解聚法[J].護(hù)理學(xué)雜志，1990（3）:126.

[5]李德洙，金藝蘭，姜英子.聚合甲醛的一種簡易解聚法[J].延邊醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1989，12（4）:285-293.

[6]喬金鎖.解聚聚甲醛的實驗改進(jìn)[J].化學(xué)教育，2006（8）:56-57.

[7]伍艷輝，白素松，譚露璐，等.多聚甲醛的解聚實驗研究[J].實驗室研究與探索，2008，27（6）:69-71.