丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液不良反應(yīng)的流行病學(xué)特征研究

王洪銳 ，李 東 ，翁浩聰 ，岳 萱

（1.廣東省深圳市寶安區(qū)福永人民醫(yī)院，廣東 深圳 518103；2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院·廣東省深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518020；3.廣東嶺南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣東 廣州 510663；4.廣東藥學(xué)院，廣東 廣州 510224）

丹參性微寒、味苦，具有活血祛瘀、養(yǎng)血安神、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰的功效，是臨床常用的活血化瘀類中藥。丹參我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中應(yīng)用最早且最廣泛的藥物之一，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床應(yīng)用，對(duì)丹參的臨床效果和適應(yīng)證有了全面的認(rèn)識(shí)。丹參也是采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行研究的主要中藥之一，經(jīng)過(guò)化學(xué)、藥理學(xué)以及醫(yī)學(xué)等多學(xué)科工作者的共同努力，對(duì)丹參的生物學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)以及臨床效果等多方面進(jìn)行了全面的研究和探索，取得顯著進(jìn)展并開(kāi)發(fā)出一批以丹參為主要成分的臨床應(yīng)用制劑[1]。丹參的化學(xué)成分主要分為脂溶性成分和水溶性成分兩大類。對(duì)丹參有效成分的研究早期主要集中在脂溶性成分方面，現(xiàn)已得到40余種化合物，其中丹參酮ⅡA是丹參脂溶性成分中的代表，表現(xiàn)出多種生物活性。研究表明，丹參酮ⅡA具有多種藥理作用，能對(duì)抗心肌急性缺氧損傷、抗心律失常、改善血管平滑肌功能，對(duì)缺血-再灌注引起的組織損傷具有防護(hù)作用。丹參酮ⅡA通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷、誘導(dǎo)分化和凋亡、抑制侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，此外還具有神經(jīng)保護(hù)作用、抑菌抗炎作用[1-4]。

丹參酮ⅡA磺酸鈉（tanshinoneⅡAsodium sulfonat，TanⅡA）是丹參酮ⅡA經(jīng)磺化成鹽后所得到的產(chǎn)物，水溶性明顯增強(qiáng)，可將其直接制成注射液，目前已批準(zhǔn)上市并用于治療各類冠心病心絞痛、心肌缺血及老年肺原性心臟病[1]。隨著其臨床使用量的明顯增加，與之相關(guān)的不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道也有所增多。但其藥品說(shuō)明書(shū)上不良反應(yīng)項(xiàng)無(wú)具體內(nèi)容記載，僅在“注意事項(xiàng)及禁忌”項(xiàng)下作了有關(guān)提示，如“對(duì)本品過(guò)敏者禁用”等。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，也常見(jiàn)該藥藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生。為全面了解TanⅡA不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)、規(guī)律，筆者采用文獻(xiàn)學(xué)研究方法對(duì)2000年至2013年間國(guó)內(nèi)正式出版的專業(yè)期刊文獻(xiàn)中所報(bào)道的TanⅡA不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)查分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索技術(shù)對(duì)“中國(guó)醫(yī)院知識(shí)倉(cāng)庫(kù)（CHKD）”期刊全文庫(kù)和“萬(wàn)方數(shù)據(jù)”數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)行的期刊、會(huì)議論文、學(xué)位論文進(jìn)行高級(jí)復(fù)合檢索。以“丹參酮ⅡA磺酸鈉”“丹參酮ⅡA”為檢索詞作第1次檢索，在第2次檢索時(shí)應(yīng)分別用“不良反應(yīng)”“副作用”“安全性”“致”“誘導(dǎo)”“引起”等為檢索詞在前面檢索的結(jié)果中進(jìn)行檢索，獲取TanⅡA不良反應(yīng)病例報(bào)告及臨床觀察報(bào)告和文獻(xiàn)綜述。檢索時(shí)間跨度為1994年至2013年。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn):使用TanⅡA后發(fā)生的不良反應(yīng)病例對(duì)照研究、臨床對(duì)照研究、病例報(bào)告（個(gè)案或系列病例報(bào)告），不限患者人口學(xué)資料、原發(fā)疾病及是否合并用藥，均納入分析范圍。以完整的TanⅡA不良反應(yīng)病例臨床報(bào)道的個(gè)案和群案為有效資料。

排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、不良反應(yīng)因果關(guān)系不明確或難以判斷的文獻(xiàn)予以排除；未報(bào)告基本的人口學(xué)資料、用藥方案以及缺少臨床觀察或臨床觀察不完整的病例不采用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也排除在外。

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

根據(jù)篩選出的文獻(xiàn)資料，描述性分析TanⅡA不良反應(yīng)的發(fā)生情況，按患者性別、年齡、原患疾病、過(guò)敏史，不良反應(yīng)累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)歸、給藥方案（劑量、聯(lián)合用藥等）等數(shù)據(jù)，計(jì)算不良反應(yīng)總例數(shù)與構(gòu)成比。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

實(shí)際檢索到與TanⅡA不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)出版時(shí)間為2002年至2013年，實(shí)際檢索時(shí)間跨度為12年。實(shí)際檢索與其不良反應(yīng)報(bào)道有關(guān)的期刊21種，包括藥學(xué)雜志9種，醫(yī)學(xué)雜志10種，護(hù)理雜志2種。根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)，共收集到符合要求的文獻(xiàn)22篇，發(fā)生不良反應(yīng)病例27例。首篇公開(kāi)報(bào)道的TanⅡA不良反應(yīng)2例，發(fā)生時(shí)間為2003年，文獻(xiàn)發(fā)表于2005年《海峽藥學(xué)》第2期。文獻(xiàn)出版時(shí)間與不良反應(yīng)報(bào)道例數(shù)統(tǒng)計(jì)見(jiàn)圖1。

圖1 2005年至2013年TanⅡA不良反應(yīng)相關(guān)文獻(xiàn)出版時(shí)間趨勢(shì)圖

2.2 患者情況

年齡與性別:27例患者中，年齡最小25歲，最大80歲，平均（55.92 ±14.30）歲。其中男 13 例（48.15% ），平均年齡（54.62 ±15.71）歲；女 14 例（51.85% ），平均年齡（57.14 ± 13.34）歲。患者年齡、性別分布及構(gòu)成比見(jiàn)表1和圖2。

表1 患者性別與年齡的頻數(shù)分布（n＝27）

圖2 患者性別與年齡分布直方圖

原患疾病:27例患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、心絞痛、骨折、糖尿病，具體見(jiàn)表2。

表2 患者原發(fā)疾病分布（n＝65）

2.3 不良反應(yīng)情況

因果關(guān)系、不良反應(yīng)類型及轉(zhuǎn)歸:根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)評(píng)價(jià)中心關(guān)于不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。27例不良反應(yīng)中，因果關(guān)系為肯定6例（22.22% ），很可能 21 例（77.78% ）；轉(zhuǎn)歸為不良反應(yīng)癥狀完全治愈 5 例（18.52% ），好轉(zhuǎn)并符合出院標(biāo)準(zhǔn) 22 例（81.48% ）；按嚴(yán)重程度分類，一般不良反應(yīng) 17例（62.96%），新的不良反應(yīng) 3例（11.11%），新的嚴(yán)重不良反應(yīng) 2例（7.41%），嚴(yán)重不良反應(yīng) 5例（18.52% ）；無(wú)死亡病例，危及生命 6 例（22.22% ）。對(duì)原患疾病的影響方面，27例不良反應(yīng)對(duì)原患病疾影響均不明顯，沒(méi)有導(dǎo)致原患疾病病程延長(zhǎng)、病情加重和產(chǎn)生后遺癥的病例。

給藥方案及聯(lián)合用藥:26例（96.29%）有給藥方案的記錄，均為靜脈滴注，每日1次給藥。單次給藥劑量為30 mg 2例，40mg 8例，50 mg 5例，60 mg 8例，70 mg 1例，80mg 2例；40～80 mg共24 例（92.31% ）。23 例（85.19% ）有溶劑記錄，其中 0.9% 氯化鈉注射液 10 例（43.48% ），5% 葡萄糖注射液 13 例（56.52% ）；溶劑用量均為 250～500 mL。8例（29.63%）有滴速記錄，其中每分鐘20滴、30滴各 1例，40滴 3例，45滴 1例，50滴 2例。4例（14.81%）有聯(lián)合用藥記錄，其中包括給予TanⅡA前靜脈滴注甲氯酚酯，同時(shí)口服5-單硝酸異山梨酯緩釋片，聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、精蛋白生物合成人胰島素和阿卡波糖，同時(shí)口服氫溴酸西酞普蘭（喜普妙）各1例。

發(fā)生時(shí)間:25例（92.59%）病例記錄了發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間，其中 17例（68.00%）為用藥第 1天，最短為用藥后 2 min；6例（24.00% ）為用 藥后 1～3 d；1 例（4.00% ）為用藥后 5 d；1 例（4.00%）為用藥后42 d，此為最長(zhǎng)時(shí)間。另外，不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后 10 min及以內(nèi) 8 例（32.00% ），30～40 min 4 例（16.00% ）。涉及系統(tǒng)或器官及臨床表現(xiàn)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)累及器官或系統(tǒng)進(jìn)行分類，見(jiàn)表3。

3 討論

TanⅡA注射液是中藥丹參中脂溶性成分提取物丹參酮ⅡA經(jīng)磺化處理所得到的純度較高的一種藥物，已獲得了國(guó)家化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)。根據(jù)擬訂的檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)，共收集到符合要求的文獻(xiàn)22篇，TanⅡA不良反應(yīng)27例，時(shí)間跨度為12年。從公開(kāi)文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)分析，相比其他由丹參提取物制備而成的中藥注射劑，TanⅡA的不良反應(yīng)相對(duì)要少[5]，但由于臨床使用TanⅡA的人群基數(shù)難以估算，故其總體不良反應(yīng)發(fā)生率不明確。鑒于其在特定人群中的不良反應(yīng)也可造成嚴(yán)重后果，應(yīng)引起臨床醫(yī)生和患者的注意[6]。

表3 不良反應(yīng)的分類及臨床表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)

文獻(xiàn)所報(bào)道的27例患者中，男女性別比例基本無(wú)差異，與文獻(xiàn)[7-8]分析類似；年齡分布主要集中在50～70歲人群，合計(jì)占55.56%。由于統(tǒng)計(jì)分析的TanⅡA不良反應(yīng)樣本數(shù)量有限，且根據(jù)該藥的適應(yīng)證，其臨床應(yīng)用對(duì)象主要是中老年人，使用頻度高于其他年齡人群，因此使用TanⅡA所引起的ADR與患者的性別、年齡是否存在必然的關(guān)系有待觀察。但是，由于老年人器官、系統(tǒng)的生理機(jī)能存在不同程度的衰退以及對(duì)藥物的代謝能力減弱，藥物劑量、濃度的個(gè)體差異較大，同時(shí)其對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，較易引起不良反應(yīng)，故在用藥時(shí)一定要注意老年人群不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

TanⅡA不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，主要累及皮膚及其附件（約占30%），主要表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢以及注射給藥局部反應(yīng)；全身性損害以及循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶、血壓下降等，而23例全身性反應(yīng)中6例（26.09%）表現(xiàn)為過(guò)敏性休克，值得引起臨床注意。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第45期）》[9]曾提醒應(yīng)警惕香丹注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)，其主要癥狀涉及到全身性損害、循環(huán)系統(tǒng)，以過(guò)敏樣反應(yīng)和過(guò)敏休克為主。雖然兩者不屬于同一類藥品，但TanⅡA衍生于丹參提取物，易水解游離出丹參酮ⅡA，基于過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原理，兩者在不良反應(yīng)的表現(xiàn)上可能存在相似之處。TanⅡA的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理和治療后，癥狀減輕或消失，對(duì)原患疾病幾無(wú)影響，也未產(chǎn)生明顯后遺癥。雖然收集的文獻(xiàn)中沒(méi)有死亡病例報(bào)道，但有6例（22.22%）不良反應(yīng)仍危及生命，這提示對(duì)于 TanⅡA的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)救治，以免造成嚴(yán)重后果。

27例不良反應(yīng)中，25例準(zhǔn)確記錄了不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間，其中17例（68.00%）發(fā)生于用藥第 1天，且主要（48.00% ）發(fā)生于靜脈給藥30 min以內(nèi)。臨床使用TanⅡA時(shí)，應(yīng)注意首次給藥特別是給藥30min內(nèi)患者的反應(yīng)。

依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)分析臨床用藥方案，收集的文獻(xiàn)中用藥劑量、濃度以及給藥頻率均在藥品說(shuō)明書(shū)要求范圍以內(nèi)，各劑量、濃度發(fā)生的不良反應(yīng)數(shù)量也無(wú)明顯差異。此外，由于記錄滴注速度的報(bào)道少，從有限的數(shù)據(jù)中難以明確用藥劑量、濃度以及滴注速度與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系。

聯(lián)合用藥特別是同瓶混合聯(lián)用，是導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)高發(fā)的一個(gè)重要因素。所收集的文獻(xiàn)中只有4例報(bào)道了聯(lián)合用藥情況，且僅2例為接瓶聯(lián)用其他注射藥物，并沒(méi)有記錄TanⅡA與其他藥物同瓶混合聯(lián)用的情況。TanⅡA與很多注射劑藥品有配伍禁忌，與其他藥物輸液配伍后，易發(fā)生氧化或聚合反應(yīng)，或由于配伍引起 pH變化而析出，形成不溶性微粒[8，10]。

TanⅡA為丹參的提取物，存在自身成分復(fù)雜以及在藥材炮制、提取等過(guò)程中有效單體純度不夠，易引起過(guò)敏介質(zhì)產(chǎn)生的特點(diǎn)。此外，丹參酮ⅡA經(jīng)磺化成鹽后增加了水溶性，然而在藥品貯存、使用過(guò)程中可能有不溶性的丹參酮ⅡA磺酸析出，產(chǎn)生的微粒進(jìn)入體內(nèi)，易導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)[2]。因此在臨床使用中，一定要嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)的規(guī)定進(jìn)行溶解、稀釋，盡量不與其他藥物配伍使用。

《中國(guó)國(guó)家處方集》（CNF1 2010）記載的 TanⅡA適應(yīng)證為“用于冠心病心絞痛心肌梗死的輔助治療”[11]。從27例患者的原患疾病分析，對(duì)癥用藥僅7例（占25.93%），絕大多數(shù)為超適應(yīng)證用藥。大量文獻(xiàn)以及國(guó)家不良反應(yīng)信息通報(bào)警示，超適應(yīng)證用藥是導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要因素。在如何避免香丹注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)的警示中，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求醫(yī)護(hù)人員要遵照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)，嚴(yán)格掌握功能主治和禁忌證，權(quán)衡患者的治療利弊，謹(jǐn)慎用藥[9]。

筆者建議:藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快完善藥品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)安全性信息；加強(qiáng)臨床合理用藥的宣傳，確保將產(chǎn)品的安全性信息及時(shí)傳達(dá)給患者和醫(yī)生；開(kāi)展相應(yīng)的藥品安全性研究，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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