帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療抑郁癥的療效觀察

袁 剛，楊通林

（1.重慶市精神衛(wèi)生中心女病區(qū)，重慶 401147； 2.重慶市長(zhǎng)壽區(qū)精神病醫(yī)院，重慶 401221）

抑郁癥是一種以情緒低落為特征伴有睡眠障礙、焦慮及軀體不適等癥狀的情感性精神病，可影響患者的工作能力、生活質(zhì)量，甚至危及生命，嚴(yán)重抑郁癥患者有15%自殺，已成為危害人類健康的嚴(yán)重疾病[1]?？挂钟羲幙焖倨鹦?，不僅可以減輕癥狀、減輕患者及其家屬的痛苦，而且也會(huì)減少功能損害和降低自殺的危險(xiǎn)性[2]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是治療抑郁癥的常用藥物，但單獨(dú)使用的起效時(shí)間及療效往往不能令人滿意[3-4]。非典型抗精神病藥物可作為抗抑郁藥的增效劑使用，能強(qiáng)化抗抑郁效果[5-6]。本研究中對(duì)帕羅西汀聯(lián)合小劑量喹硫平與帕羅西汀單用治療抑郁癥的起效時(shí)間、療效及安全性進(jìn)行了比較?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年7月至2012年6月重慶市長(zhǎng)壽區(qū)精神病院的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(第三版)》（CCMD-3）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡 16 ～ 60 歲，性別不限；初中文化以上；漢密爾頓抑郁量表（HRSD，17項(xiàng)）[8]評(píng)分不低于18分；為首次和復(fù)發(fā)病例，既往無(wú)任何形式的躁狂發(fā)作；進(jìn)入研究前2周內(nèi)未服用任何抗抑郁藥及抗精神病藥。排除標(biāo)準(zhǔn):明顯的影響治療的軀體疾病及任何可疑的腦器質(zhì)性疾?。荒壳爸饕\斷非抑郁癥（包括心境惡劣）、有精神分裂癥、物質(zhì)濫用病史、正在接受心理行為治療和有明顯自殺傾向者；哺乳和妊娠期婦女。入組前由接診醫(yī)生說明研究目的，征求患者和家屬同意，簽署知情同意書。共有55例患者同意參加本研究。根據(jù)先后順序，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為帕羅西汀聯(lián)合喹硫平治療組（A組）28例，單用帕羅西汀治療組（B組）27例。A組男12例，女16例；平均年齡（36.7 ± 9.2）歲；體重（58.3 ±9.2）kg；本次發(fā)作病程（6.5 ±2.1）周；治療前 HRSD-17評(píng)分（26.64±4.95）分。B 組男 11例，女 16例；平均年齡（35.8 ±8.8）歲；體重（56.7 ± 9.5）kg；本次發(fā)作病程（6.8 ±2.4）周；治療前 HRSD-17 評(píng)分（26.55 ±4.92）分。兩組以上各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

A組給予帕羅西汀片（商品名樂友，浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H 20031106，規(guī)格為每片20 mg），初始劑量為10mg /d，3 d 后加至 20mg/d，以后酌情加量，最高劑量為 40mg/d，每日上午頓服；富馬酸喹硫平片（商品名啟維，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010117，規(guī)格為100 mg×30片），初始劑量為 50mg /d，以后酌情加量，最高劑量為 300mg/d，2 次 /天服用。B組單用帕羅西汀片，用法用量同A組。嚴(yán)重失眠患者可小劑量服用苯二氮 類藥物，如出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)可合并使用苯海索片，如出現(xiàn)竇性心動(dòng)過速可使用普奈洛爾片。研究期間不合并使用其他抗精神病、抗抑郁藥物。兩組患者均完成4周治療。

1.3 療效及安全性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià):分別在治療前及治療后第1，2，3，4周末各評(píng)定1次，以HRSD-17的減分率來(lái)評(píng)定療效，減分率＝（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。減分率不低于80%為基本痊愈，減分率不低于50%且低于79%為顯著進(jìn)步，減分率不低于30%且低于49%為好轉(zhuǎn)，減分率低于30%為無(wú)變化。安全性評(píng)價(jià):用副作用癥狀量表（TESS）[9]評(píng)定，與療效評(píng)定同時(shí)進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)等，在治療前和治療后第2，4周末各檢查1次。采用主管醫(yī)生相互交換病例的單側(cè)盲法進(jìn)行HRSD-17和TESS評(píng)定。評(píng)定者間一致性檢驗(yàn)其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.76和0.72。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將兩組患者的HRSD-17評(píng)分作為重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)，用SPSS中一般線性模型的Repeated Measures過程實(shí)現(xiàn)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，進(jìn)行起效時(shí)間比較。采用意向性分析法（ITT）處理研究數(shù)據(jù)，對(duì)中途退出或失訪的病例按照末次分析截轉(zhuǎn)法（LOCF）處理缺失值[10]。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，分類變量組間比較采用Pearsonχ2檢驗(yàn)；計(jì)量變量間的組間比較采用 t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 4周治療完成情況

A組患者在4周治療觀察期間退出研究2例，單用組患者退出研究2例。原因?yàn)榉ǘūO(jiān)護(hù)人和患者要求換藥或出院。

2.2 HRSD-17評(píng)分

對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行ITT分析和LOCF處理后，用GLM中的Repeated Measures模塊比較兩組HRSD-17評(píng)分的變化?？傮w方差被分成3個(gè)部分:治療組間變異、同一治療組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的評(píng)分變異，以及觀察時(shí)間與治療分組的交互作用。結(jié)果表明，A組和B組的 HRSD評(píng)分組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝11.008，P＝0.002），不同觀察時(shí)點(diǎn)的 HRSD評(píng)分組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F ＝158.964，P ＝0.000），觀察的 時(shí)間與治療分組對(duì)HRSD 評(píng)分的變化有交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000）?？梢哉J(rèn)為，兩組起效時(shí)間不同，A組起效時(shí)間快于B組。

表1 兩組患者不同時(shí)間HRSD-17評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組患者不同時(shí)間HRSD-17評(píng)分比較（±s，分）

注:不滿足球?qū)ΨQ，故經(jīng) Greenhouse-Geisse校正后，F(xiàn)（時(shí)間）＝158.964，P ＝0.000，F(xiàn)（時(shí) 間 × 組 間 ） ＝7.107，P ＝0.000，F(xiàn)（組 間 ） ＝11.008，P ＝0.002。

第4周1 1.7 6 ± 3.5 6 1 7.2 5 ± 3.6 5組別A 組（n＝2 8）B組（n＝2 7）基線2 6.6 4 ± 4.9 5 2 6.5 5 ± 4.9 2第1周2 3.8 5 ± 4.5 7 2 5.1 2 ± 4.6 2第2周2 1.0 6 ± 4.1 8 2 3.4 0 ± 4.4 3第3周1 5.9 6 ± 3.9 6 2 0.1 4 ± 4.0 6

2.3 4 周末療效

采用行×列表的 χ2檢驗(yàn)及兩獨(dú)立樣本的 t檢驗(yàn)比較兩組療效。在第 4周末，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t＝5.720，P ＝ 0.000）。

表2 兩組患者第4周末療效比較[例（%）]

2.4 不良反應(yīng)

在4周研究期間，兩組均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)的明顯變化。共有6例受試者的轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)輕度升高，A組4例，B組2例。在入組前存在心電圖異常的患者比例為18%，在4周治療期間僅有3例患者出現(xiàn)新的心電圖異常，A組1例出現(xiàn)Q-TC間期大于450 ms（女性），另1例為右束支傳導(dǎo)阻滯，B組1例出現(xiàn)非特異性T波異常。若患者在接受治療后的任何一次評(píng)估中某TESS項(xiàng)目評(píng)分不低于2分，則判定該項(xiàng)不良反應(yīng)存在。A組出現(xiàn)15例不良反應(yīng)（53.57% ），B 組有 13 例（48.15% ），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.162，P ＝0.688），見表3。兩組中出現(xiàn)的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度多為輕度，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸減輕或消失，患者均可耐受上述不良反應(yīng)，研究中無(wú)1例患者因藥物不良反應(yīng)而退出研究。

表3 兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較

2.5 合并用藥情況

合用組合并苯二氮 類藥2例，單用組合并苯二氮 類藥8例，兩組經(jīng) Fisher確切概率法檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.04），合用組合并普萘洛爾3例；普萘洛爾 1例，兩組經(jīng) Fisher確切概率法檢驗(yàn)未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.611）。兩組患者均未合并苯海索片。

3 討論

非典型抗精神病藥喹硫平屬二苯二氮 類衍生物，喹硫平有廣泛的多受體拮抗作用，能阻斷5-羥色胺(5-HT)及多巴胺(DA)受體，同時(shí)還有較溫和的5-HT再攝取抑制作用[11]，中低劑量時(shí)對(duì)5-HT2c受體的拮抗作用和5-HT1A部分激動(dòng)作用可以改善情感和認(rèn)知[12]，從而強(qiáng)化了抗抑郁作用。已得到美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)用于治療雙相抑郁[13]。本研究中用GLM中的Repeated Measures模塊比較兩組HRSD評(píng)分的變化，因未滿足球?qū)ΨQ，故經(jīng)Greenhouse-Geisser校正后發(fā)現(xiàn)時(shí)間與分組之間存在明顯的交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000），說明在 4周的研究療程中，兩組HRSD評(píng)分隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)不一致，可以認(rèn)為兩組起效時(shí)間不同，合用組起效時(shí)間快于單用組。由于存在交互作用，此時(shí)分析主效應(yīng)意義不大[10]。在第4周末采用行×列表的 χ2檢驗(yàn)及兩獨(dú)立樣本的 t檢驗(yàn)比較兩組第4周末的療效，雖然療效構(gòu)成比未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝1.146，P ＝0.766），但兩組4周末 HRSD 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.720，P ＝0.000），說明合用組在第4周末的療效優(yōu)于單用組。這和國(guó)內(nèi)的一些類似研究結(jié)論一致[14-16]。在4周的研究療程中，兩組發(fā)生藥品不良反應(yīng)的比例相當(dāng)，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)不依從而退出研究的病例，說明帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療并沒有增加藥品的不良反應(yīng)，治療抑郁癥安全有效。通?；颊呒捌浔O(jiān)護(hù)人極其關(guān)注服用的藥物種類和劑量，雙盲設(shè)計(jì)難以實(shí)施。評(píng)估療效時(shí)，采用主管醫(yī)生相互交換病例的單側(cè)盲法，評(píng)定者不清楚患者服用的是哪一種研究藥物，因此對(duì)研究結(jié)果的影響可以降低到最小。另外，本研究中采用ITT分析及末次分析截轉(zhuǎn)法（LOCF）處理缺失值，考慮到患者中途退出對(duì)研究結(jié)果的影響，此時(shí)的評(píng)價(jià)趨于保守，因而增加了結(jié)論的可靠性[11]。

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