胸腔注射白細(xì)胞介素-2對(duì)照順鉑治療惡性胸腔積液的Meta分析

周俊翔，蔣 剛

（四川省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041）

惡性胸腔積液（MPE）又稱“癌性胸水”，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，多發(fā)生于胸膜轉(zhuǎn)移或?yàn)樾啬ぴl(fā)性腫瘤，其中以肺腺癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤多見[1]。生物免疫制劑既能參與免疫調(diào)節(jié)、提高患者對(duì)腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)能力，又具有抗腫瘤作用，近年來臨床應(yīng)用較廣泛[2]。白細(xì)胞介素-2是一種淋巴因子，能通過增強(qiáng)T細(xì)胞的殺傷活性、誘導(dǎo)細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。目前有關(guān)白細(xì)胞介素-2用于治療惡性胸腔積液的研究已有不少報(bào)道，但尚缺乏相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究中擬采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法就胸腔注射白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，期望為臨床提供有價(jià)值的參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文，無論是否采用盲法。

研究對(duì)象:經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為惡性腫瘤伴胸腔積液的患者；體能狀況Kamofsky評(píng)分≥40分；均由影像學(xué)或超聲檢查證實(shí)有中到大量胸腔積液；血常規(guī)、肝功能、腎功能檢查無明顯異常。

干預(yù)措施:治療組采用胸腔注射白細(xì)胞介素-2治療，對(duì)照組采用胸腔注射順鉑治療；胸腔注射給藥前均應(yīng)先對(duì)患者進(jìn)行胸液引流，排盡積液后再給藥；除干預(yù)措施不同外，兩組其他治療措施均應(yīng)相同。

結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為有效率、完全緩解率、部分緩解率；次要結(jié)局指標(biāo)為藥品不良反應(yīng)（包括發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、消化道反應(yīng)）。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library，Pubmed，Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均從建庫至2013年8月。采用“白細(xì)胞介素-2”“白細(xì)胞介素Ⅱ”“順鉑”“惡性胸腔積液”“隨機(jī)”“Interleukin-2”“Cisplatin”“Pleural Effusion，Malignant”“randomized controlled trial”及其同名異形詞進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì)，若遇分歧則求助第三方討論解決。數(shù)據(jù)提取的內(nèi)容包括受試人群的基線特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)質(zhì)量信息、研究結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版[4]進(jìn)行，評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括隨機(jī)化、分配隱藏、研究者和受試者設(shè)盲、結(jié)果測(cè)量人員設(shè)盲、不完整資料說明、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

Meta分析采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan 5.2.6版軟件完成。離散型變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)量的大小。采用卡方檢驗(yàn)分析合并研究之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)定位α＝0.10[5]。當(dāng) P＞0.10且 I2＜50%時(shí)，各研究之間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng) P＜0.10且 I2＞50%時(shí)，各研究之間異質(zhì)性較大，分析異質(zhì)性來源，如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等，去除后異質(zhì)性仍然存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照確定的檢索策略進(jìn)行檢索，共檢出文獻(xiàn)174篇，排除綜述、干預(yù)措施不符、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等，初步篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)15篇，閱讀全文后，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)11篇[6-16]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)543例患者。納入研究中，除蔡宇星（2008）[12]的分配隱藏為“否”、張馨（2006）[8]的不完整資料說明為“是”外，其余研究的分配隱藏、研究者和受試者設(shè)盲、結(jié)果測(cè)量人員設(shè)盲、不完整資料說明、其他偏倚均為“不清楚”。納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析

有效率:11個(gè)研究[6-16]共計(jì)543例患者報(bào)道了有效率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.14，I2＝33%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組（73.31%）有效率高于對(duì)照組（58.40%），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝1.24，95%CI[1.10，1.40]，P ＝0.000 6）。

圖1 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的有效率

完全緩解率:11個(gè)研究[6-16]共計(jì)543例患者報(bào)道了完全緩解率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.93，I2＝0%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組完全緩解率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝ 1.33，95%CI[1.04，1.71]，P ＝ 0.02）。

部分緩解率:11個(gè)研究[6-16]共計(jì)543例患者報(bào)道了部分緩解率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.95，I2＝0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組部分緩解率相似，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝ 1.16，95%CI[0.92，1.47]，P ＝ 0.20）。

發(fā)熱:8 個(gè)研究[6-10，12，14-16]共計(jì) 397 例患者報(bào)道了發(fā)熱的發(fā)生率，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.65，I2＝0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組發(fā)熱的發(fā)生率高于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝ 2.07，95%CI[1.44，2.96]，P ＜ 0.000 1）。

胸痛:8 個(gè)研究[6-9，11，12，14，15]共計(jì) 415 例患者報(bào)道了胸痛發(fā)生率，各研究之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.000 2，I2＝75%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組胸痛的發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝0.34，95%CI[0.14，0.84]，P ＝ 0.02）。

骨髓抑制:5個(gè)研究[7-9，11，15]共計(jì)268例患者報(bào)道了骨髓抑制的發(fā)生情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.87，I2＝0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR ＝0.05，95%CI[0.02，0.16]，P ＜0.000 01）。

消化道反應(yīng):9個(gè)研究[6-12，14，15]共計(jì) 476例患者報(bào)道了消化道反應(yīng)的發(fā)生情況，各研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.20，I2＝28%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，治療組消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.20，95%CI[0.13，0.30]，P ＜ 0.000 01）。

圖2 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的完全緩解率

圖3 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的部分緩解率

圖4 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的發(fā)熱發(fā)生率

圖5 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的胸痛發(fā)生率

圖6 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的骨髓抑制發(fā)生率

圖7 白細(xì)胞介素-2對(duì)比順鉑治療惡性胸腔積液的消化道反應(yīng)發(fā)生率

3 討論

對(duì)于大多數(shù)腫瘤患者，并發(fā)惡性胸腔積液即提示腫瘤病變已具有局部轉(zhuǎn)移或廣泛性播散，一般很難有治愈的可能性，患者主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛、呼吸困難、消瘦乏力等腫瘤惡病質(zhì)癥狀，因此有效控制胸腔積液增長(zhǎng)對(duì)于緩解患者癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量具有重要作用。目前用于治療惡性胸腔積液的藥物主要包括化學(xué)治療藥物、生物免疫制劑、中藥等。順鉑為周期非特異性抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣、作用強(qiáng)、與多種抗腫瘤藥有協(xié)同作用且無交叉耐藥等特點(diǎn)，是目前臨床常用的治療惡性胸腔積液的化療藥物。順鉑胸腔內(nèi)注射不僅可直接殺傷腫瘤細(xì)胞、改善淋巴循環(huán)，還可導(dǎo)致化學(xué)性胸膜炎、產(chǎn)生胸膜粘連，從而減少胸腔滲出。國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道，單藥胸腔注射順鉑治療惡性胸腔積液的有效率為50% ～ 60%[2，17]。

白細(xì)胞介素-2是由活化的T淋巴細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可通過介導(dǎo)刺激淋巴因子，激活細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）功能，誘導(dǎo)、增強(qiáng)殺傷T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活力，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞增殖及抗體分泌，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞因子分泌，綜合產(chǎn)生抗腫瘤作用[18]。白細(xì)胞介素-2相對(duì)分子質(zhì)量大，胸腔注射后不易透過胸膜屏障，局部濃度遠(yuǎn)高于靜脈給藥，同時(shí)胸腔內(nèi)藥物的消除速率低于血漿，使得高濃度的藥物可在胸腔內(nèi)維持較長(zhǎng)時(shí)間與腫瘤細(xì)胞接觸，以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用。Meta分析結(jié)果顯示，胸腔注射白細(xì)胞介素-2治療惡性胸腔積液的有效率、完全緩解率高于順鉑，而部分緩解率相似，且藥品不良反應(yīng)較少，僅發(fā)熱的發(fā)生率高于順鉑，胸痛、骨髓抑制、消化道反應(yīng)的發(fā)生率均較低。

本研究一共納入11篇文獻(xiàn)[6-16]，但各文獻(xiàn)質(zhì)量均偏低，其中有2篇文獻(xiàn)[6，16]未提及是否采用隨機(jī)化，1篇文獻(xiàn)[12]按照患者入院順序進(jìn)行分組且沒有實(shí)施分配隱藏，8篇文獻(xiàn)[7-11，13-15]僅在文章中提及“隨機(jī)”二字但未對(duì)隨機(jī)方法作進(jìn)一步描述，10篇文獻(xiàn)[6-11，13-16]未說明是否采用分配隱藏，可能存在較高的選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)；納入的11篇文獻(xiàn)[6-16]均未提及是否對(duì)研究人員、受試者或結(jié)果測(cè)量人員設(shè)盲，可能存在實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)；僅1篇文獻(xiàn)[8]提及沒有發(fā)生脫落/失訪，其余文獻(xiàn)均未提及，可能存在測(cè)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)；9篇文獻(xiàn)[6-12，14，15]對(duì)預(yù)設(shè)的指標(biāo)進(jìn)行了完整報(bào)道，另 2篇文獻(xiàn)[13，16]僅對(duì)部分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)道，可能存在選擇性報(bào)道偏倚風(fēng)險(xiǎn)。此外，納入研究的給藥劑量、療程以及原發(fā)腫瘤類型都不盡相同，這些因素可能會(huì)影響Meta分析結(jié)果的可靠性。

綜上所述，胸腔注射白細(xì)胞介素-2治療惡性胸腔積液的療效優(yōu)于順鉑，且不良反應(yīng)較順鉑少。鑒于本Meta分析納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，尚需謹(jǐn)慎對(duì)待本次研究結(jié)果，期望將來有更多高質(zhì)量大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為臨床循證用藥提供可靠地依據(jù)。

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