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    血栓烷A2
    ——新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點*

    2014-04-30 09:14:38周祎方偉蓉李運曼
    藥學(xué)與臨床研究 2014年3期
    關(guān)鍵詞:吲哚靶點抑制劑

    周祎,方偉蓉,李運曼

    中國藥科大學(xué)生理教研室,南京 210009

    血栓烷A2
    ——新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點*

    周祎,方偉蓉,李運曼**

    中國藥科大學(xué)生理教研室,南京 210009

    血栓烷A2(TXA2)是血小板聚集和釋放的強誘導(dǎo)劑,促進血栓形成;TXA2也可以引起動脈血管收縮,調(diào)節(jié)血管張力。近年來,越來越多的研究證實了TXA2誘導(dǎo)缺血性腦卒中發(fā)生和促進其進展的作用。這提示,TXA2可成為新型抗缺血性腦卒中藥物治療靶點。本文主要探討了TXA2參與缺血性腦卒中發(fā)生與發(fā)展的機制,并對以TXA2為靶點防治缺血性腦卒中的藥物進行綜述。

    血栓烷A2;缺血性腦卒中;環(huán)氧合酶抑制劑;血栓烷合成酶抑制劑;血栓烷A2受體拮抗劑

    缺血性腦卒中是由于腦血流量降低引起的腦組織代謝或功能障礙。血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)具有強烈的血小板聚集和縮血管作用,能促進血栓形成,影響腦血流量。近年來,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),TXA2具有誘導(dǎo)缺血性腦卒中發(fā)生和促進其發(fā)展的作用。TXA2通過誘導(dǎo)頸部或頭部血管粥樣硬化,引發(fā)缺血性腦卒中;當(dāng)腦缺血發(fā)生時,花生四烯酸(arachidonic acid,AA)代謝途徑被激活,導(dǎo)致TXA2過量生成,加重缺血性腦卒中損傷[1]。這提示,TXA2是潛在的預(yù)防及治療缺血性腦卒中的新靶點,使用藥物減少TXA2的生成,或者抑制血栓烷受體(thromboxane receptor,TP)的激活,能達到防治缺血性腦卒中的作用。本文主要討論TXA2在缺血性腦卒中發(fā)生和發(fā)展中的作用及機制,并對以TXA2為靶點防治缺血性腦卒中的藥物進行綜述。

    1 TXA2的生物合成及受體激活效應(yīng)

    1.1 TXA2的生物合成

    TXA2是血栓烷合成酶(thromboxane synthetase,TXS)作用于前列腺素環(huán)狀內(nèi)過氧化物產(chǎn)生的花生四烯酸代謝物質(zhì)?;ㄉ南┧岽嬖谟诩毎ど希?dāng)磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)被激活時,能刺激膜磷脂釋放花生四烯酸,花生四烯酸在環(huán)氧合酶(cyclooxygenase,COX)作用下,生成前列腺素G2(prostaglandin G2,PGG2)、前列腺素H2(prostaglandin H2,PGH2)。前列腺素H2在前列環(huán)素合成酶(prostacyclin synthase,PGIS)作用下則生成前列環(huán)素(prostaglandin,PGI2),前列環(huán)素半衰期3 min,快速水解為6-keto-PGF1α;前列腺素H2被血栓烷合成酶催化生成TXA2,TXA2半衰期約30 s,迅速轉(zhuǎn)化成無活性的血栓烷B2(thromboxane B2,TXB2),此過程不需要酶催化。TXA2的生物合成及藥物干預(yù)靶點見圖1。

    圖1 TXA2生物合成及藥物干預(yù)靶點

    TXA2的生成依賴環(huán)氧合酶和血栓烷合成酶,這兩種酶是藥物干預(yù)TXA2生物合成的兩個重要靶點。環(huán)氧合酶有三種亞型:COX-1、COX-2、COX-3。COX-1在體內(nèi)普遍表達,參與正常生理過程,血小板是TXA2的主要來源細胞,生理狀態(tài)下僅表達COX-1;COX-2則主要在特定的病理狀態(tài)下誘導(dǎo)產(chǎn)生,參與病理狀態(tài)下的炎癥;COX-3是近來被發(fā)現(xiàn)的COX的另一種亞型,主要存在于星形膠質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞、周細胞,其作用仍存爭議,有待進一步研究。環(huán)氧合酶的三種亞型中,對花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板TXA2生物合成起關(guān)鍵作用的是COX-1,而COX-2的貢獻不足血小板TXA2合成量的2%[2],前列環(huán)素的生成主要是依賴COX-2[3]。血栓烷合成酶最初在血小板中被發(fā)現(xiàn),被認為是微粒體酶類,后來在其他組織如腎、肺等也檢測到血栓烷合成酶的表達。

    1.2 血栓烷受體及激活效應(yīng)

    由于TXA2半衰期短,極容易轉(zhuǎn)化為無活性的血栓烷B2,因此TXA2是通過自分泌或旁分泌形式,作用于合成TXA2的細胞或臨近細胞。TXA2與血栓烷受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。血栓烷受體存在于多種組織及細胞中,在血管、腸平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、血小板、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)等都檢測到了其信使核糖核酸的表達,這預(yù)示著TXA2具有廣泛的生物學(xué)活性。

    血栓烷受體是一種特異性G蛋白偶聯(lián)受體,具有7次跨膜結(jié)構(gòu)。TXA2與血栓烷受體的胞外N端結(jié)合后,可偶聯(lián)G蛋白,引發(fā)信號級聯(lián)放大。人血栓烷受體有兩種表型:α型血栓烷受體(TPα)與β型血栓烷受體(TPβ),前者以人胎盤為來源克隆得到,后者以內(nèi)皮細胞為來源克隆得到。研究尚未發(fā)現(xiàn)這兩種血栓烷受體與配基的結(jié)合或與G蛋白的偶聯(lián)有任何不同,兩者的差異僅表現(xiàn)在羧基尾部。目前已發(fā)現(xiàn)的與TXA2偶聯(lián)的G蛋白,包括Gq蛋白家族、G12蛋白家族、Gi、Gs、Gh、Gβγ[4]。

    血栓烷受體與Gq蛋白偶聯(lián),引發(fā)TXA2最主要的生理活性,即致平滑肌細胞收縮與血小板聚集。Gq蛋白是一種熱源三聚體,受到刺激時,可使磷酸脂酶C(phospholipase C,PLC)活化,肌醇三磷酸(inositol triphosphate,IP3)和二酰甘油(diacylglycerol,DAG)蓄積,隨即引發(fā)胞內(nèi)儲存Ca2+的釋放和蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)激活。G12蛋白家族包括G12和G13蛋白,引發(fā)的生理效應(yīng)包括胞質(zhì)分裂、細胞收縮、細胞增殖與凋亡等。目前普遍認為,血栓烷受體偶聯(lián)激活的G蛋白主要是Gq和G13。缺乏Gq和G13的血小板對TXA2無應(yīng)答,這表明Gq和G13的激活是TXA2致血小板活化的必要因素。Gβγ的激活引發(fā)磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)和磷酸脂酶C的活化。Gi和Gs分別對腺苷酸環(huán)化酶有抑制和激動作用,兩者都可調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸水平。Gh引發(fā)的下游效應(yīng)與Gq類似。因此,TXA2的生理作用取決于不同的組織和細胞,并且與偶聯(lián)激活的G蛋白類型有關(guān)。

    2 TXA2與缺血性腦卒中

    2.1 TXA2誘導(dǎo)缺血性腦卒中的發(fā)生

    缺血性腦卒中是腦血流量的降低引起的腦組織代謝或功能障礙,大多數(shù)是由頸部或頭部血管狹窄引起,最普遍的原因是該處血管粥樣硬化。當(dāng)腦血管變得過于狹窄時,血細胞容易在該處募集形成血栓,這些血栓可在形成部位堵塞血管,或隨著血液流動到遠端或更小的血管處形成阻塞,臨床上稱為局灶性腦血栓或腦梗死。缺血性腦卒中的另一種類型是栓塞性腦卒中,也是由腦血管堵塞引起,不同的是阻塞血管的血凝塊或栓子是在外周血管中形成的,多數(shù)情況下來源于心臟,隨著血液進入腦血管引起堵塞。此外,缺血性腦卒中其他發(fā)病原因還包括頸部血管的挫傷,血液凝固功能的紊亂等。

    TXA2通過誘導(dǎo)腦部血管的粥樣硬化及繼發(fā)的血栓形成,影響缺血性腦卒中的發(fā)生。TXA2與前列環(huán)素是一對重要的活性物質(zhì),具有相反的生理活性,兩者共同調(diào)節(jié)心腦血管系統(tǒng)的正常生理[5]。TXA2主要由血小板合成,有強烈的縮血管和促血小板聚集作用;前列環(huán)素主要由血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞產(chǎn)生,能舒張血管和抑制血小板聚集[6]。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時,血小板易黏附在損傷處并相互聚集,生成并釋放大量的TXA2。TXA2進一步促進聚集和血栓形成,并且其強烈的縮血管作用可引起周圍組織壞死,促進內(nèi)膜增生,加劇動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),在動脈粥樣硬化的早期和進展期,TXA2生成增加,血管產(chǎn)生前列環(huán)素能力下降,前列環(huán)素生成減少。TXA2和前列環(huán)素的失衡是腦部或頸部血管粥樣硬化形成導(dǎo)致血管狹窄、引起缺血性腦卒中的病因之一,使用藥物調(diào)節(jié)兩者的平衡可能成為缺血性腦卒中有效的預(yù)防措施。

    2.2 TXA2促進缺血性腦卒中的發(fā)展

    缺血性腦卒中發(fā)生時,腦組織缺乏足夠的血液灌注,缺血、缺氧導(dǎo)致高能量代謝途徑衰竭,細胞進行厭氧性糖酵解、酸中毒,Na+-K+-ATP酶離子泵失效,胞內(nèi)Ca2+、Na+、Cl-濃度升高,Ca2+依賴的磷酸酯酶A2激活,從而刺激膜磷脂釋放花生四烯酸,啟動TXA2生物合成途徑。研究發(fā)現(xiàn),腦梗死患者血清中TXA2含量明顯高于正常對照組[7]。腦缺血狀態(tài)下,TXA2大量生成,作用于血栓烷受體,激活下游通路,加重腦損傷。

    過量生成的TXA2與腦部血管平滑肌細胞血栓烷受體結(jié)合后,分別通過對Gq蛋白和細胞膜離子通道的活化,刺激肌漿網(wǎng)Ca2+釋放和促進胞外Ca2+內(nèi)流,進而增加血管平滑肌細胞胞質(zhì)游離Ca2+水平,引起平滑肌痙攣,導(dǎo)致腦血流進一步降低,加劇腦組織損傷。

    TXA2對血腦屏障的破壞也是其促進腦缺血進展的一個因素。血腦屏障由三層結(jié)構(gòu)組成,即腦毛細血管內(nèi)皮細胞、基底膜及神經(jīng)膠質(zhì)細胞。生理狀態(tài)下,血腦屏障保持著完整性,是腦組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的基本條件,可阻止炎性分子黏附或跨內(nèi)皮穿過進入腦組織。腦血管內(nèi)皮細胞表達血栓烷受體,TXA2與之作用,可引起一些炎性分子表達的上調(diào),例如白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule,ICAM)、血管細胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)等,增加內(nèi)皮細胞的通透性,造成血腦屏障破壞[8]。

    此外,研究還發(fā)現(xiàn),TXA2能促進血小板對內(nèi)皮細胞的黏附,加重神經(jīng)血管的炎癥[9],損傷血腦屏障,進而促進缺血性腦卒中的發(fā)展。

    3 以TXA2為靶點治療缺血性腦卒中的藥物

    TXA2誘導(dǎo)缺血性腦卒中的發(fā)生,并且促進缺血性腦卒中的發(fā)展,大量的研究關(guān)注于將TXA2作為新的藥物設(shè)計靶點,防治缺血性腦卒中。目前以TXA2為作用靶點的藥物主要是通過抑制TXA2的生成和拮抗血栓烷受體發(fā)揮作用,根據(jù)機制可分為三類:(1)環(huán)氧合酶抑制劑;(2)血栓烷合成酶抑制劑;(3)血栓烷受體拮抗劑。

    3.1 環(huán)氧合酶抑制劑

    由于TXA2生成的主要來源是血小板,依賴于COX-1;前列環(huán)素的生成主要來自血管內(nèi)皮細胞,依賴于COX-2。因此,選擇性抑制COX-1能有效地減少TXA2生成,調(diào)節(jié)TXA2與前列環(huán)素的平衡。此外,選擇性抑制COX-1能減輕中樞炎癥,其作用機制與對前列腺素類物質(zhì)生成的調(diào)節(jié)有關(guān)[10-11]。阿司匹林是臨床上經(jīng)典的環(huán)氧合酶抑制劑,近年來已開發(fā)出一些新的選擇性COX-1抑制劑,包括吲哚布芬、三氟柳等。

    3.1.1 吲哚布芬吲哚布芬是可逆性、選擇性COX-1抑制劑[12],化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。吲哚布芬最早由意大利Farmfalia Carlo Erba開發(fā)研制,于1984年在該國首先上市,此后陸續(xù)在英國、奧地利等10余個歐盟國家上市。我國衛(wèi)生部于1993年批準(zhǔn)Farmitalia Carlo Erba公司在中國銷售其片劑,2005年我國本土藥企也開始生產(chǎn)銷售吲哚布芬。

    圖2 吲哚布芬化學(xué)結(jié)構(gòu)

    通過對吲哚布芬多年的臨床研究,證明其療效確切,副作用小。一項評定吲哚布芬在短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)二級預(yù)防療效的研究表明,研究者將84例既往椎基底動脈系統(tǒng)TIA的患者隨機分為口服吲哚布芬(200 mg·d-1)治療組或者不服用吲哚布芬對照組,結(jié)果二級缺血事件(卒中、心肌梗死、TIA、血管性死亡)的發(fā)生率,吲哚布芬組顯著低于未服藥對照組(9.5%vs 28.6%,P<0.025)[13]。在另一項包含55例缺血性腦血管病患者的隨機雙盲臨床試驗表明,研究者探討了吲哚布芬抗血小板療效及安全性,結(jié)果顯示,與臨床上常用的抗腦缺血藥物鹽酸噻氯匹定(250 mg·d-1)相比,吲哚布芬(200 mg,bid)的療效相當(dāng),不良反應(yīng)少且輕微。一項超過5000例的上市后監(jiān)測研究表明,動脈粥樣硬化患者口服吲哚布芬,療程超過2個月,耐受性良好。不良反應(yīng)發(fā)生率為3.9%,其中胃腸道癥狀占78%,包括消化不良、腹痛、便秘、惡心和嘔吐等;其他依次與止血和凝血功能不良、皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)[14]。

    3.1.2 三氟柳(triflusal)三氟柳不可逆、特異性抑制COX-1,阻斷TXA2形成[15],化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。三氟柳抑制內(nèi)皮細胞環(huán)氧合酶的抑制作用極弱,因此對前列環(huán)素生成的影響很小。三氟柳于20世紀(jì)70年代由西班牙一公司開發(fā)上市,已成為其在世界25個國家銷售較好的產(chǎn)品之一,目前該藥在我國還沒有上市。

    圖3 三氟柳化學(xué)結(jié)構(gòu)

    2008年,歐洲卒中組織(European Stroke Organization,ESO)在腦卒中防治指南中,首次推薦將三氟柳合用阿司匹林與雙嘧達莫,或者單用氯吡格雷對動脈粥樣硬化血栓形成型腦卒中二級預(yù)防的替代用藥。這項提議主要是基于名為TACIP和TAPIRSS的兩項臨床研究。TACIP是一項隨機、雙盲、多中心臨床試驗,包含2113名缺血性腦血管病患者,比較了三氟柳(600 mg·d-1)和阿司匹林(325 mg·d-1)對卒中及TIA患者血管事件的預(yù)防作用,聯(lián)合終點事件包括非致死性缺血性腦卒中、非致死性心肌梗死及血管性疾病死亡的發(fā)生率,結(jié)果兩組的聯(lián)合終點發(fā)生率、各個終點事件發(fā)生率和存活率均無顯著性差異,而三氟柳組出血性副作用低于阿司匹林組[16]。TAPIRSS試驗病例數(shù)為431例,結(jié)果與TACIP試驗一致,三氟柳與阿司匹林效果相當(dāng),出血性事件發(fā)生率明顯低于阿司匹林[17]。

    3.2 血栓烷合成酶抑制劑

    血栓烷合成酶是TXA2生物合成的另一個關(guān)鍵酶,催化前列腺素H2向TXA2的轉(zhuǎn)化。與環(huán)氧合酶抑制劑相比,血栓烷合成酶抑制劑直接抑制TXA2的生成,對前列環(huán)素生成的影響更小,因此血栓烷合成酶抑制劑防治缺血性腦卒中也許更具潛力。

    目前臨床上用于缺血性腦卒中的血栓烷合成酶抑制劑的代表藥物是奧扎格雷,其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。奧扎格雷于1992年在日本上市,最初治療哮喘,后來應(yīng)用于臨床治療缺血性腦卒中,能減輕急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。在一項包含3000名急性缺血性腦卒中患者的臨床試驗中,奧扎格雷能有效改善患者的神經(jīng)功能,關(guān)于降低死亡率和致殘危險性的評價還有待長期、進一步增大樣本的研究[18]。另一項對奧扎格雷治療進展性腦梗塞的療效和安全性研究中,奧扎格雷能夠有效抑制血管收縮和血小板聚集,疏通梗塞血管,恢復(fù)患者神經(jīng)功能。此外,文獻調(diào)研結(jié)果顯示,在國內(nèi)共包含690項病例的7個臨床研究中,與阿司匹林相比,奧扎格雷可更有效地改善腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損癥狀[19],這與臨床實際工作中觀察到的及奧扎格雷鈉在作用機制上與阿司匹林相比的優(yōu)點是一致的,但是要得到更加確切的結(jié)論,仍需要更多的臨床證據(jù)支持。

    圖4 奧扎格雷化學(xué)結(jié)構(gòu)

    本實驗室研究的咪唑乙基香草酸醚(N2),是新開發(fā)的血栓烷合成酶抑制劑,化學(xué)結(jié)構(gòu)與奧扎格雷類似,見圖5。不同的是,臨床上奧扎格雷經(jīng)靜脈給藥,經(jīng)過化學(xué)改造,N2通過口服給藥,提高了患者服藥的順應(yīng)性。目前的臨床前研究結(jié)果表明,N2預(yù)防及治療給藥,對多種模型所致的大鼠腦缺血損傷均有明顯的保護作用,包括神經(jīng)保護、改善運動功能、保護血腦屏障、降低梗死率等,這可能與N2的抗凝血、抗血小板聚集、改善腦循環(huán)和抗血栓活性以及對內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的保護作用相關(guān)。本研究旨在將N2開發(fā)成為用于防治缺血性腦卒中的新型口服藥物。

    圖5 N2化學(xué)結(jié)構(gòu)

    3.3 血栓烷受體拮抗劑

    研究發(fā)現(xiàn),血栓烷受體拮抗劑能減緩心腦血管疾病中的內(nèi)皮損傷,抑制血栓形成,減輕炎癥反應(yīng)[20];防止動脈粥樣硬化形成、逆轉(zhuǎn)斑塊和改善血管內(nèi)皮功能[21]。近年來數(shù)個強力、口服、長效的血栓烷受體拮抗劑已經(jīng)進入臨床研究[22],其中特魯曲班(Terutroban)是近年來研究的熱點。

    特魯曲班從磺曲苯中得到,是一種口服的非前列腺素類可逆的血栓烷受體拮抗劑,化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。臨床前研究中,特魯曲班能提高自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠的存活率,藥效優(yōu)于阿司匹林和瑞舒伐他汀,作用機制與抗炎和改善內(nèi)皮功能有關(guān)[23-24]。一項包含30例患者的隨機、雙盲臨床試驗中,外周動脈疾病患者口服特魯曲班,劑量為10、30 mg·d-1時,能在1 h內(nèi)起效,抑制TXA2類似物U46619誘導(dǎo)的血小板聚集,并且未監(jiān)測出不良反應(yīng)的發(fā)生[25]。一項包含48名患者的隨機、雙盲臨床研究中,探討了特魯曲班對腦缺血或頸動脈狹窄的病人腦卒中二級預(yù)防的作用,結(jié)果特魯曲班抗血栓作用優(yōu)于阿司匹林,與氯吡格雷-阿司匹林合用相當(dāng),且耐受性良好[26]。

    圖6 特魯曲班化學(xué)結(jié)構(gòu)

    另一項包含19120名血栓性腦缺血患者的臨床研究,比較了特魯曲班(30 mg·d-1)與阿司匹林(100 mg·d-1)對卒中二級預(yù)防的作用,主要終點事件包括致死或非致死缺血性腦卒中、致死或非致死性心肌梗死,以及出血性死亡的血管性疾病。結(jié)果兩種藥的主要終點事件發(fā)生率相似,兩者的安全性無顯著性差異,特魯曲班出血副反應(yīng)輕微高于阿司匹林[27-28]。

    4 展望

    TXA2促進缺血性腦卒中的發(fā)生和發(fā)展,其機制包括:①TXA2誘導(dǎo)腦部及頸部血管粥樣硬化,引發(fā)缺血性腦卒中;②TXA2強烈的縮血管、促血小板聚集和血栓形成作用,加重缺血性腦卒中損傷;③TXA2上調(diào)炎性蛋白的表達,加劇炎癥程度,破壞血腦屏障。因此,使用藥物抑制缺血性腦卒中狀態(tài)下TXA2的過度生成,或拮抗血栓烷受體過度激活,能減輕腦缺血損傷。大量的研究已經(jīng)證實了環(huán)氧合酶抑制劑、血栓烷合成酶抑制劑、血栓烷受體拮抗劑對缺血性腦卒中的防治作用。開發(fā)如咪唑乙基香草酸醚(N2)等,以TXA2為靶點的新藥,對于防治缺血性腦卒中有著重要的意義和價值,進一步的研究工作正在積極展開。

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    Thromboxane A2-a New Target of Drugs against Cerebral Ischemic Stroke*

    ZHOU Yi,FANG Wei-rong,LI Yun-man**
    Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China

    Thromboxane A2(TXA2),a product in arachidonic acid(AA)metabolism,is synthesized by thromboxane synthetase from prostaglandin endoperoxides.TXA2elicits strong effects in platelet aggregation and vascular smooth muscle contraction,further plays a role in thrombus formation and vascular tense regulation.Based on these biological effects,TXA2is involved in the pathology of cerebral ischemic stroke, and studies have proved the benefits of TXA2-targeting agents in the prevention and treatment of cerebral vascular disease.This review is to investigate the mechanism in which TXA2affects cerebral ischemic stroke,and then to introduce and summarize TXA2-targeting agents that protect against cerebral ischemia.

    Thromboxane A2;Cerebral ischemic stroke;Thromboxane synthetase inhibitor;Cyclooxygenase inhibitor;TXA2receptor inhibitor

    R743.3;973+.2

    A

    1673-7806(2014)03-246-05

    國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(No.2012ZX094)

    周祎,女,碩士生 E-mail:zg.zhouyi@163.com

    **通訊作者 李運曼,女,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向:藥理學(xué)

    E-mail:yucaoren@sina.com

    2014-02-20

    2014-03-07

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