γ干擾素與結(jié)核性胸膜炎

摘要：IFN-γ 是在多種免疫刺激下，主要由活化的 T細胞、NK細胞及NKT細胞產(chǎn)生。具有抗病毒，抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)等作用。結(jié)核性胸膜炎的局部免疫應答是以Th1細胞免疫為主，Th1細胞免疫的主要標志便是γ干擾素， IFN-γ通過活化效應細胞(巨噬細胞)消除抗原，減輕組織損傷。同時活化巨噬細胞產(chǎn)生各種細胞因子。目前，多項研究與實驗方法已證實胸腔積液中IFN-γ明顯升高。具有較高的敏感性與特異性。IFN-γ在結(jié)核病的治療中也發(fā)揮著一定的作用。

關(guān)鍵詞：IFN-γ；結(jié)核；診斷

1 γ干擾素的概述

1973年，Youngert和 Salvin發(fā)現(xiàn)來自淋巴細胞培養(yǎng)上清有一種 IFN，但抗原性不同于以往發(fā)現(xiàn)的 IFN，遂命名為Ⅱ型IFN。1980年統(tǒng)一命名為 IFN-γ。

人的γ干擾素由143 個氨基酸組成，分子量為 40kD，有糖基，無分子內(nèi)二硫鍵，糖蛋白以同源雙體形式存在。在人體中，各類型干擾素的組織細胞來源不盡相同。γ干擾素則主要由 T細胞產(chǎn)生，在一定條件下也可由自然殺傷細胞 (NK細胞 )產(chǎn)生。IFN-γ 是在多種免疫刺激如 T細胞特異性抗原、葡萄球菌內(nèi)毒素 A、植物血凝素，佛波醇等誘生劑的刺激下，主要由活化的 T細胞、NK細胞及 NKT細胞產(chǎn)生，其他細胞類型如巨噬細胞，樹突細胞 (DC)和γ/δT細胞在特定的條件下也能夠表達 IFN-γ。研究發(fā)現(xiàn)，活動性肺結(jié)核患者化療前，其外周血中的 γ/δT細胞經(jīng)植物血凝素刺激后產(chǎn)生的 IFN-γ 的量明顯低于健康對照組 [1，2]。

2結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病機制

結(jié)核性胸膜炎是一種古老的疾病，具有自愈傾向。它是結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核菌)引起的胸膜炎癥病變，臨床表現(xiàn)為胸腔積液。對結(jié)核性胸膜炎的發(fā)生機制的認識一直頗具爭議。主要有以下兩種學說：

2.1 DTH 學說即遲發(fā)型變態(tài)反應學說，該學說認為結(jié)核菌及相關(guān)代謝產(chǎn)物誘導宿主產(chǎn)生DTH，從而導致了胸膜腔滲液的發(fā)生。目前可支持DTH學說的現(xiàn)象如下:①絕大部分的結(jié)核性胸膜炎患者其胸腔積液結(jié)核菌培養(yǎng)結(jié)果陰性。②動物實驗研究發(fā)現(xiàn)：從未感染結(jié)核菌的動物，胸腔內(nèi)被注射結(jié)核菌后并未出現(xiàn)胸腔積液。③選用死結(jié)核菌致敏實驗動物后 ，向其胸腔內(nèi)注射PPD 能在短期內(nèi)產(chǎn)生胸腔積液 ，如果先給予注射抗淋巴細胞血清則不會發(fā)生胸膜炎。事實上 DTH 的觀點流傳了相當長時期 ，它能較好地解釋單純胸膜炎的發(fā)生機理。

2.2結(jié)核菌侵襲胸膜組織的學說經(jīng)統(tǒng)計，經(jīng)胸膜活檢發(fā)現(xiàn)有50%～80%的結(jié)核性胸膜炎患者胸膜上有典型結(jié)核結(jié)節(jié)形成 ，因此胸膜的直接病理性損傷也可以解釋結(jié)核性胸膜炎乃至胸腔積液發(fā)生，其中DTH發(fā)揮著一定的作用。當由胸膜下肺病灶直接蔓延而來的胸膜上的病灶潰破，在胸膜上形成破損 ，或是胸膜上結(jié)核結(jié)節(jié)出現(xiàn)壞死 ，胸腔出現(xiàn)結(jié)核桿菌及其相關(guān)抗原 ，機體發(fā)生了針對結(jié)核菌感染的遲發(fā)變態(tài)反應，免疫反應產(chǎn)生的大量細胞因子作為炎癥介質(zhì)，募集循環(huán)中各種細胞成分(主要是淋巴細胞)及漿液至病變局部并向組織間隙浸潤，最終在胸腔內(nèi)形成以淋巴細胞為主的滲出液。而現(xiàn)代研究認為胸膜在遭受結(jié)核菌感染后會產(chǎn)生針對其抗原成分的免疫反應，大量的效應性T細胞在胸膜腔內(nèi)募集，產(chǎn)生各類細胞因子，活化巨噬細胞，通過吞噬與殺菌作用將病原菌清除，與此同時，胸膜出現(xiàn)毛細血管充血、滲出、炎癥細胞浸潤等病理性改變。

現(xiàn)代分子生物學已證實結(jié)核性胸腔積液中的淋巴細胞主要是CD4表型 T細胞，它也是介導皮膚DTH的主要淋巴細胞。根據(jù)CD4 所分泌細胞因子把CD4 分成Th1【以分泌γ干擾素(IFN-γ)、白介素(IL)-2為主】和Th2【以分泌IL-4、IL-10 等為主】，而結(jié)核性胸膜炎的局部免疫應答是以Th1細胞免疫為主，Th1細胞免疫的主要標志便是γ干擾素，目前，多項研究與實驗方法已證實胸腔積液中IFN-γ明顯升高[4]，具有較高的敏感性與特異性。

3 IFN-γ在胸腔積液中的來源

離體實驗顯示，若以 PPD 為刺激物能使結(jié)核性胸腔積液中的淋巴細胞產(chǎn)生高濃度 IFN-γ。結(jié)核性胸腔積液中增多的 CD4 T細胞因而被認為是胸液中高濃度 IFN-γ的來源 。

4 IFN-γ在結(jié)核性胸膜炎中的作用

IFN-γ能加強抗原呈遞細胞(APC)對人類Ⅱ類組織相容抗原(MHC-Ⅱ)分子的表達，從而加強局部CD4 T細胞對抗原的提呈，使 DTH加重;同時 IFN-γ通過活化效應細胞(巨噬細胞)消除抗原，使DTH緩減，減輕組織損傷。高濃度 IFN-γ活化組織巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α，IL-1β、巨細胞集落刺激因子(MΦ2CSF)、粒-單核細胞集落刺激因子(GM-CSF)，此外活化CD4細胞也分泌 TNF-α，使結(jié)核性胸腔積液呈現(xiàn)高水平 TNF-α而有別于其他性質(zhì)的積液。

5 IFN-γ在結(jié)核性胸膜炎治療中的作用

臨床常用皮質(zhì)激素進行全身及局部治療。皮質(zhì)激素能通過降低毛細血管通透性，減少滲出，促進吸收。還可以抑制纖維細胞和肉芽組織增生減輕粘連和胸膜肥厚，這種治療方法的理論依據(jù)就是胸膜炎時胸腔液中Th1/Th2平衡上調(diào)，免疫應答系統(tǒng)明顯增強。Th1和Th2細胞分別產(chǎn)生的IFN-γ和IL-4，IL-10細胞因子使胸膜局部既存在保護性的免疫反應，也包含引起病變的炎癥變化。近年來研究顯示，IFN-γ作為發(fā)病機制重要的細胞因子在結(jié)核性胸膜炎的免疫治療中也起著關(guān)鍵作用，如干擾素，它們?yōu)閱魏司奘杉毎募せ顒?，增加抗原遞呈，促進細胞毒性T 細胞（CTL）聚集于病變部位。在控制結(jié)核分支桿菌感染中起著重要作用，國外還有人應用吸人輔助治療肺結(jié)核。

6展望

IFN-γ在結(jié)核性胸膜炎發(fā)病機制，診斷，治療等各個方面起著重要作用，隨著各種技術(shù)手段的提高，它在控制結(jié)核性胸膜炎中將發(fā)揮更大的作用。

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編輯/孫杰