胃癌輔助化療方案臨床研究

摘要：胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，5 年生存率低于20%[1]。胃癌的治療手段中，除手術(shù)外，其他治療方法一概被稱作輔助治療。胃癌輔助化療的經(jīng)驗來源于晚期胃癌的化療[2]。術(shù)后輔助化療的目的在于消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶或手術(shù)無法清除的殘余癌，以達到根治腫瘤的效果。有大量研究結(jié)果顯示，與單獨手術(shù)相比，術(shù)后進行輔助化療的3 年生存率、無進展生存期和復(fù)發(fā)率均有改善趨勢[3-4]。自從5-氟脲嘧啶出現(xiàn)后，新的化療藥物不斷推出，化療方案不斷更新，學(xué)者們對各種單藥、多藥聯(lián)合方案進行了大量的臨床研究。雖然胃癌輔助化療已有一定的歷史，但對其效果一直存有爭議。就現(xiàn)狀而言，輔助化療目前僅僅是對根治性手術(shù)的輔助治療，實際效果亦未明確。

關(guān)鍵詞：胃癌；輔助化療；藥物選擇；靶向治療

輔助化療主要目的是消滅殘留癌細(xì)胞，抑制亞臨床病灶，防止術(shù)后再發(fā)或轉(zhuǎn)移，從而提高中晚期胃癌的療效。目前對胃癌輔助化療的療效尚有爭議，至今仍沒有一個標(biāo)準(zhǔn)方案可循。本文就近幾年來胃癌輔助化療方案的臨床研究進展予以簡要論述。

1胃癌輔助化療的藥物選擇

21世紀(jì)初期，用于胃癌術(shù)后輔助化療的藥物仍以氟脲嘧啶(FU) 為主[5]。隨著化療藥物種類的增多和聯(lián)合化療的推出，胃癌的輔助治療也開始采用多藥聯(lián)合的方案。

奧沙利鉑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制藥（伊立替康）、口服新氟尿嘧啶前藥（卡培他濱、替吉奧）和紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽）藥物這4 類新藥的應(yīng)用，在一定程度上提高了胃癌化療的臨床療效，將這些具有突出療效的新藥加入聯(lián)合方案中，可提高胃癌患者生存率并改善其預(yù)后[6]。

1.1含奧沙利鉑化療方案奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑族金屬抗腫瘤藥物。其可造成腫瘤細(xì)胞內(nèi)的MMR 基因缺陷，而有缺陷的MMR 基因不能識別奧沙利鉑－ DNA 加合物，從而避免腫瘤細(xì)胞對奧沙利鉑的耐藥性[7]。有多項研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類治療胃癌耐受性更好、也更適合于高齡胃癌患者。由此，目前奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療方案被推薦用于Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2根治術(shù)后的輔助化療[8]。

1.2含伊立替康化療方案有些學(xué)者在轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者中比較了卡培他濱聯(lián)合伊立替康的療效，兩組的總緩解率和中位無進展生存期均差異不大，但伊立替康組的中位生存期有改善趨勢（10.2 個月對7.9 個月）[9]。目前伊立替康甚少用于胃癌輔助化療，即使用也只是作為二線用藥。

1.3含卡培他濱、替吉奧（S-1）化療方案卡培他濱是5-FU的前體藥物，卡培他濱用于胃腸道癌的治療主要是通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)的胸苷磷酸化酶(TP)活化來發(fā)揮其抗腫瘤作用[10]。臨床研究表明，卡培他濱口服效果與5-FU持續(xù)靜脈滴注的效果比較接近?？诜ㄅ嗨麨I單藥治療胃癌不但療效好，而且更加安全，其與許多藥物聯(lián)合用于晚期胃癌的治療也取得了較好的效果，但卡培他濱最好在紫杉類( 多西他賽) 和鉑類( 奧沙利鉑) 給藥以及放射治療開始后口服。有報告[11]稱卡培他濱術(shù)前化療2w后能使TP 活性降低到最低水平，其抑制腫瘤血管生成作用也發(fā)揮至最大，因此建議卡培他濱服藥的時間為2w。

有學(xué)者將1059 例胃癌患者隨機分為兩組：S-1 化療和單純手術(shù)組，患者3年總生存率分別為80.1%和70.1%，S-1 組的死亡危險度為0.68，3 度和4 度骨髓毒性并不常見[12]。該研究尚需要進一步延長隨訪時間，以便在引入臨床實踐之前確定其效果。

1.4含紫杉醇類化療方案紫杉醇作用于微管蛋白，是治療胃癌很有前景的藥物。其毒副作用較輕，與卡培他濱聯(lián)合有協(xié)同作用[13]。紫杉醇聯(lián)合卡培他濱化療方案作為輔助治療目前尚無Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，值得對某些低分化易腹腔種植轉(zhuǎn)移患者進行研究。

Di Bartolomeo 等[14]報道了一項用于胃癌輔助化療的Ⅲ期隨機研究，其方案為多西他賽+ 順鉑序貫FOLFIRI（A組，85例），同時以單純絲裂霉素組作為對照組（B組，81例），A 組76% 完成整個化療，B 組70% 完成整個化療，A 組中不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為35%，其中1 例合并發(fā)熱，腹瀉為11% ；B 組中：血小板減少癥的發(fā)生率為10%，粒細(xì)胞減少癥為7%，由此認(rèn)為聯(lián)合化療方案耐受性良好，值得深入研究。

2圍手術(shù)期輔助化療

英國胃癌靜脈輔助化療研究會(MAGIC)的研究探討了表阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶對可切除胃食管癌圍手術(shù)期化療的價值。中位隨訪4年后，圍手術(shù)期化療組和單純手術(shù)組分別有149 例和170 例患者死亡。前者總生存率提高(5年生存率分別為36%和23%，有顯著性差異)，無進展生存期延長。MAGIC 研究首次證實胃癌患者圍手術(shù)期化療可提高長期生存時間[15]。

3分子標(biāo)志在胃癌輔助治療中的意義

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對不同分子指標(biāo)進行檢測在胃癌的治療中可能起到一定的預(yù)測作用。最新研究表明[16]，TS 高表達的患者如果為彌漫型，有更長的OS，而TS 低表達的患者則是腔內(nèi)型OS 更長。因此，S-1 在輔助治療中的療效與TS 表達和組織類型有關(guān)，我們有必要開展更多的前瞻性臨床研究證實指標(biāo)的價值。

4小結(jié)

近年來，胃癌切除手術(shù)雖有很大進步，但即使進行了胃癌根治術(shù)，也很難清除體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，不少患者最后死于腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此胃癌的輔助化療受到越來越多學(xué)者的重視。胃癌輔助化療是在根治性手術(shù)后減少局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的方法。中國胃癌治療規(guī)范認(rèn)為，對于術(shù)前未接受ECF（多柔比星、順鉑、氟尿嘧啶）或其改良方案新輔助化療的Ⅱ期/ Ⅲ期患者，術(shù)后應(yīng)接受輔助化療。胃癌輔助化療方案的確立和深入研究將有助于降低患者的復(fù)發(fā)，延長患者的生存。

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