聚乙二醇干擾素-2a治療阿德福韋酯經(jīng)治的e抗原陽性慢性乙型肝炎臨床觀察

摘要：目的 觀察聚乙二醇干擾素治療阿德福韋酯經(jīng)治的e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者，對其HBV-DNA、e抗原陰轉(zhuǎn)率、e抗原-抗體轉(zhuǎn)換率、S抗原陰轉(zhuǎn)率、S抗原-抗體轉(zhuǎn)換率的影響，尋找實現(xiàn)核苷經(jīng)治患者早日、安全停藥的辦法。方法 將服用阿德福韋酯二年以上e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者中未能達到中國2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的停藥標準的30例，隨機分為兩組，一組（派羅欣組）停用阿德福韋酯，換用聚乙二醇干擾素 -2a（派羅欣）治療。二組（阿德福韋酯組）繼續(xù)用阿德福韋酯治療。結果 治療48w時，第一組有44%的患者達到了理想的停藥標準，明顯高于第二組（25%的患者達到理想的停藥標準）（P<0.01）。結論 聚乙二醇干擾素 -2a（派羅欣）治療阿德福韋酯經(jīng)治慢性乙型肝炎患者 ，可增加患者e抗原、s抗原陰轉(zhuǎn)率，e抗原-抗體、s抗原-抗體的血清學轉(zhuǎn)換率，達到理想的停藥標準，實現(xiàn)患者早日、安全停藥。

關鍵詞：聚乙二醇干擾素 -2a（派羅欣），阿德福韋酯經(jīng)治，e抗原-抗體的血清學轉(zhuǎn)換率，早日安全停藥

我國現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例[1]，研究表明HBeAg陽性和/或HBV DNA> 2，000 IU/mL（相當于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險因素[2] ?？共《局委熓锹砸腋沃委煹闹攸c。自1998年拉米夫定在我國上市以來，核苷（酸）類似物在慢性乙型肝炎患者中已廣泛應用，越來越多的患者從中獲益[3]，但隨著用藥時間的延長，停藥問題已成為臨床醫(yī)師和患者的最大挑戰(zhàn)，一部分患者未達到停藥標準不敢停藥，部分患者停藥后出現(xiàn)病毒學和生化學的反彈[4]，不得不重新服藥；更有少部分患者停藥后演變成重癥肝炎而導致死亡[5]，患者渴望但又懼怕停藥，為尋找核苷經(jīng)治患者早日、安全停藥的辦法，2010年9月，《(中華傳染病雜志》、《中華肝臟病雜志》，《中國病毒病雜志》聯(lián)合組織召開了\"聚乙二醇干擾素 -2a聯(lián)合核苷類似物治療慢性乙型肝炎研討會\"。根據(jù)會議記要[6]，我們用前瞻性研究方法，將服用阿德福韋酯二年以上、e抗原陽性的慢性乙型肝炎患者中未能達到中國2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定的停藥標準者（HBV DNA低于檢測下限，ALT復常，出現(xiàn)HBeAg/抗HBe血清學轉(zhuǎn)換和持續(xù)應答），換用聚乙二醇干擾素 -2a（派羅欣）皮下注射，觀察派羅欣對核苷類似物治療后的慢性乙型肝炎患者e抗原陰轉(zhuǎn)率、e抗原-抗體轉(zhuǎn)換率、s抗原陰轉(zhuǎn)率、s抗原-抗體轉(zhuǎn)換率以及HBV-DNA的影響，觀察該方法是否能幫助核苷經(jīng)治患者盡早停藥。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2010年2月～2012年2月在我院就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者30例，男性20例，女性10例；年齡21～67歲，平均年齡（30.6±6.8）歲。診斷符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》的標準[7]。入選患者均服用阿德福韋酯2年以上，但未達到理想的停藥標準。排除合并其他肝炎病毒重疊感染，排除同時感染人類免疫缺陷病毒，排除合并酒精性、代謝性或自身免疫性肝病和懷孕或哺乳期婦女。

1.2 方法將患者分為兩組，一組18例患者停用阿德福韋酯，改用聚乙二醇干擾素 -2a（派羅欣，上海羅氏制藥有限公司提供）180μg皮下注射，1次/w；用藥48w。兩組12例患者繼續(xù)用阿德福韋酯（江蘇正大天晴制藥提供）10mg口服，1次/d。給藥48w。

1.3 檢測項目派羅欣組治療過程中檢查：①血常規(guī)， 開始治療后第1個月，每1~2w檢查1次，以后每月檢查1次，直至治療結束；②生化學指標，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；③病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；④其他，每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標。

阿德福韋組治療過程中檢查：①生化學指標，治療開始后每月1次、連續(xù)3次，后改為每3個月1次；②病毒學標志，治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA；③3個月時，檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標。以兩組患者治療48w時的檢測的指標進行療效評價。檢測項目中，肝功能用日立7600全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測（酶法），用PCR法檢測HBV DNA載量（羅氏light cycle 1．2全自動實時熒光定量PCR擴增儀及配套試劑），用化學發(fā)光法定量檢測HBV血清標志物（羅氏cobas e411免疫發(fā)光儀及配套試劑）

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS12.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料以x±s表示，組間比較采用t 檢驗，率的比較采用x2檢驗，以P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2結果

我們用治療48 w作為評價點，檢測患者的肝功能，兩對半，HBV-DNA，e抗原定量，s抗原定量，比較兩組患者治療后指標陰轉(zhuǎn)情況，見表1。

結果表明派羅欣治療的患者e抗原陰轉(zhuǎn)率、e抗原-抗體轉(zhuǎn)換率、s抗原陰轉(zhuǎn)率、s抗原-抗體轉(zhuǎn)換率以及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均高于阿德福韋酯組。

不良反應：治療組部分患者使用派羅欣后出現(xiàn)流感樣癥狀、乏力和消瘦、白細胞減少，調(diào)整劑量及加用輔助藥物后可緩解。18例均完成了48 w的療程。阿德福韋酯組無明顯不良反應發(fā)生。

3討論

核苷（酸）類抗病毒藥物用于臨床已有10余年了，越來越多的患者從中獲益，但隨著用藥時間的延長，\"安全停藥\"（HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，停藥后e抗原持續(xù)陰性、持續(xù)的HBV DNA陰性 。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，停藥后持續(xù)的HBV DNA 陰性）問題越來越引起臨床醫(yī)師重視。核苷（酸）類藥物是通過對HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制而起到抗病毒作用，沒有免疫調(diào)節(jié)作用，發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的比例較低，有資料報道2~5年的核苷(酸)類似物治療實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的比例不足30%[8]，核苷（酸）類藥物是在持續(xù)治療中維持應答，停藥后易出現(xiàn)反彈[6]，甚至引起嚴重的后果。

干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，它通過上調(diào)免疫清除功能和誘生抗病毒蛋白的雙重機制，抑制乙型肝炎病毒復制，清除被感染的肝細胞[9]。相對于核苷（酸）類藥物，干擾素α-2a治療e抗原陽性慢性乙型肝炎具有較高的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率和較低的停藥后復發(fā)率，有文獻報道HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的比例達52% ，5%的患者達到HBsAg清除[10]。聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）是在干擾素α-2a的基礎上結合一個大分子的聚乙二醇，使其半衰期延長，大分子干擾素可以提高治療末病毒反應和持久病毒學反應率。核苷（酸）類似物治療出現(xiàn)病毒學應答的e抗原陽性患者，換用聚乙二醇干擾素α-2a治療可實現(xiàn)停藥后持久HBeAg血清學轉(zhuǎn)換與HBsAg清除[11]，2011年美國肝病年會最新報道：曾接受核苷類似物治療1年以上獲得HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的慢性乙型肝炎患者，換用長效干擾素繼續(xù)治療48w后：50%的患者獲得了HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、兩成患者實現(xiàn)HBsAg 消失[12]。這和我們治療組的結果一致。有文章認為核苷類初治后T細胞免疫功能有一定恢復，但其免疫清除功能尚不完全，此時聯(lián)合使用IFN-a可以明顯提高機體抗HBV免疫功能，實現(xiàn)免疫控制[13]。所以本組患者，接受核苷類似物治療后，獲得HBV-DNA滴度下降或陰轉(zhuǎn)，再序貫用干擾素治療可得到更高的e抗原抗體轉(zhuǎn)換率和S抗原的清除率，取得更好的治療效果，療程結束后可安全停藥，值得臨床推廣應用。

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編輯/許言