從東西方種族差異看缺血性卒中抗血小板治療策略選擇

王伊龍

卒中是中國成人致死和致殘的主要病因，且發(fā)病逐漸呈年輕化趨勢。與白色人種相比，中國45～74歲卒中首次發(fā)病率和死亡率更高[1-2]，而西方國家卒中發(fā)病率和死亡率總體低于東方人群[3]?；谥袊鴩易渲械怯浹芯浚–hina National Stroke Registry，CNSR）[4]和我國短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，近70%的患者為缺血性卒中，成人TIA年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為2.27%，推算TIA現(xiàn)患人群數(shù)量約為2390萬，如此龐大的人群更加劇了未來卒中的疾病負(fù)擔(dān)[5]?？寡“逯委熥鳛榉切脑葱运ㄈ匀毖宰渲械亩夘A(yù)防手段，近年來眾多相關(guān)新研究不斷涌現(xiàn)，本文將對近期研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，同時(shí)結(jié)合東西方疾病特點(diǎn)差異，進(jìn)一步探討適合亞洲人群缺血性卒中的抗血小板治療方案。

1 東西方缺血性卒中發(fā)病特點(diǎn)差異

與西方國家不同，亞洲缺血性卒中患者有其獨(dú)有特點(diǎn)。患者基線特征方面，蘇格拉底試驗(yàn)（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）亞洲亞組分析顯示，亞洲患者首發(fā)年齡低，男性患者比例高，體質(zhì)指數(shù)低，住院患者缺血性卒中的比例較高而TIA比例較低，血管危險(xiǎn)因素少，但二級預(yù)防策略如抗栓及其他治療策略較差[6]；發(fā)病病因方面，西方國家心源性栓塞、顱外大動脈栓塞比例較高，亞洲則是顱內(nèi)動脈粥樣硬化和小血管閉塞更為常見，由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄引起的卒中發(fā)病率，東亞人群遠(yuǎn)高于白人（30%～50% vs 5%～10%），其中高血壓是最常見的危險(xiǎn)因素，高達(dá)84%的卒中幸存者患有高血壓[7-8]；臨床結(jié)局方面，亞洲人群更易發(fā)生顱內(nèi)血管病變，如顱內(nèi)出血、腔隙性腦梗死，顱內(nèi)頸動脈夾層，卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡事件發(fā)生率接近非亞洲人群的2倍（10.6% vs 5.7%，P＜0.01）[6，9]。

從發(fā)病特點(diǎn)看，中國要做好卒中的防控工作，首先要做好患者的血壓管理，同時(shí)積極改善患者二級預(yù)防用藥依從性，借以降低卒中后復(fù)發(fā)事件的發(fā)生。

2 東西方缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)差異與抗血小板治療

國家衛(wèi)生健康委員會腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室的數(shù)據(jù)顯示，我國門診卒中患者復(fù)發(fā)率高達(dá)40%，而美國每年新發(fā)卒中患者中，23%是復(fù)發(fā)性卒中[10]。大量研究證實(shí)缺血性卒中急性期及早進(jìn)行藥物治療，能夠有效降低早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中急診治療對早期卒中復(fù)發(fā)的影響（effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS）研究表明，TIA和輕型卒中患者癥狀發(fā)作24 h內(nèi)早期加強(qiáng)治療可以大大降低后續(xù)3個月卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%（及時(shí)治療組 vs 延遲治療組：2.1% vs 10.3%，P=0.0001），且早期干預(yù)并未增加顱內(nèi)出血或其他出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。阿司匹林的最新研究結(jié)果顯示，阿司匹林的早期獲益被低估，它可顯著降低早期TIA/小卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%，這種早期獲益主要?dú)w因于阿司匹林對缺血性卒中復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度的降低[比值比（odds ratio，OR）0.42，95%（confidence interval，CI）0.26～0.70，P=0.0007]，卒中發(fā)作前應(yīng)用阿司匹林是降低卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立保護(hù)因素（P=0.0005），這種保護(hù)作用潛在的生物機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。在探索聯(lián)合用藥之前，需要對阿司匹林的作用進(jìn)行更加充分深入的研究。

作為新型口服抗血小板藥物，替格瑞洛可逆性結(jié)合血小板P2Y12受體，快速起效，可能有比氯吡格雷更可靠的抗血小板活性。SOCRATES研究納入13 199例40歲以上急性缺血性卒中或高風(fēng)險(xiǎn)TIA患者，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在降低90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死、死亡事件發(fā)生率上并不優(yōu)于阿司匹林（6.7% vs 7.5%，P=0.07）[14]。亞洲亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群缺血性卒中復(fù)發(fā)率更高，相比于阿司匹林，亞洲急性卒中或TIA人群應(yīng)用替格瑞洛治療后，卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡事件發(fā)生率有下降趨勢（11.6% vs 9.6%，P=0.04）。SOCRATES的主要研究結(jié)果未達(dá)到預(yù)期假設(shè)，探索性的亞組分析為日后研究假設(shè)起到了一定的提示作用。

輕型卒中或TIA后一周內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10%，急性期抗血小板治療研究近年來也進(jìn)一步探討了雙聯(lián)和三聯(lián)用藥的療效?？焖僭u估預(yù)防卒中和TIA早期復(fù)發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）研究表明，與單用阿司匹林相比，早期阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可能有降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的趨勢（7.1% vs 10.8%，P=0.19）[15]。氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽?yīng)用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究進(jìn)一步探討了輕型卒中及高危TIA患者急性期雙聯(lián)抗血小板的療效，結(jié)果顯示雙聯(lián)用藥顯著降低了卒中90 d復(fù)發(fā)率（10.6% vs 14.0%，P=0.006）。并且早期聯(lián)合用藥的獲益可在1年的隨訪時(shí)間內(nèi)持續(xù)存在[16]。CHANCE研究的后續(xù)亞組分析對不同人群雙聯(lián)用藥的臨床獲益進(jìn)行了探索：對于伴顱內(nèi)動脈狹窄的患者，其卒中復(fù)發(fā)率高于不伴顱內(nèi)動脈狹窄者（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001），但兩組患者雙聯(lián)用藥與阿司匹林單藥在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)上沒有差異[17]；與血糖正常的患者相比，血糖調(diào)節(jié)異常的人群卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，雙聯(lián)用藥降低卒中風(fēng)險(xiǎn)獲益可能不同[18]；腎功能受損人群雙聯(lián)用藥獲益也有所不同，雙聯(lián)用藥大大降低了腎功正?；虬橛休p度慢性腎病患者卒中的復(fù)發(fā)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）0.77，P=0.02]，對于中度慢性腎病患者，未觀察到降低卒中復(fù)發(fā)相關(guān)獲益（HR 1.00，P=0.99）[19]。

因?yàn)镃HANCE研究入選的主要為中國人群，為了驗(yàn)證雙聯(lián)抗血小板用藥在西方人群的獲益，美國新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）研究將招募5840例急性缺血性卒中或TIA患者，對氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療與單用阿司匹林療效進(jìn)行對比，試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，其結(jié)果將對西方人群卒中雙聯(lián)用藥起到一定的指導(dǎo)作用[20]。三聯(lián)抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency After Ischaemic Stroke，TARDIS）研究探索了三聯(lián)抗血小板治療的臨床獲益，結(jié)果顯示對急性缺血性卒中或TIA患者給予阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫三聯(lián)治療，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與阿司匹林/雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷單藥治療無顯著差異（P=0.61），且有更多的出血事件和更嚴(yán)重的出血（嚴(yán)重出血P=0.013，致命性或嚴(yán)重顱內(nèi)出血P=0.037），顯示三聯(lián)用藥的凈臨床獲益為中性（5.9% vs 4.9%，P=0.23）[21]。目前國內(nèi)外指南尚未對三聯(lián)抗血小板治療有相應(yīng)的推薦，臨床需充分評估患者復(fù)發(fā)及出血風(fēng)險(xiǎn)，依據(jù)指南推薦合理用藥。

3 東西方缺血性卒中患者出血風(fēng)險(xiǎn)差異

卒中抗栓治療的研究發(fā)現(xiàn)東亞人群比白人更容易發(fā)生出血[22]。隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗(yàn)—利伐沙班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替卡格雷治療急性冠狀動脈綜合征安全性比較（A Study to Compare the Safety of Rivaroxaban Versus Acetylsalicylic Acid in Addition to Either Clopidogrel or Ticagrelor Therapy in Participants With Acute Coronary Syndrome，GEMINI ACS 1）研究顯示，地區(qū)差異與卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（P=0.0178），亞太地區(qū)相對于其他地區(qū)人群出血風(fēng)險(xiǎn)更高，是中歐地區(qū)出血風(fēng)險(xiǎn)的3.236倍（P=0.0135）。SOCRATES亞洲亞組分析顯示，亞洲人群嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)比非亞洲人群高（0.7% vs 0.4%，P=0.04），主要原因是亞洲人群體質(zhì)指數(shù)低、缺血性卒中住院率高而TIA住院率低。對于亞洲人群，研究中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替格瑞洛的出血事件發(fā)生數(shù)高于應(yīng)用氯吡格雷（P=0.001）[23]。

CHANCE研究顯示早期雙聯(lián)抗血小板治療未顯著增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步的時(shí)程分析發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)治療僅在第一周顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%（P＜0.001），從第10天開始，由雙聯(lián)用藥引發(fā)的出血事件數(shù)量超過了其所減少的卒中復(fù)發(fā)數(shù)量[16，24]。因此，雙聯(lián)用藥主要是TIA或輕型卒中急性期的短期早期獲益，主要體現(xiàn)在用藥前兩周。長期雙聯(lián)用藥不能降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。中國缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南對雙聯(lián)治療的人群及療程均提出了推薦意見：發(fā)病24 h內(nèi)的急性非心源性輕型卒中或TIA患者，及早應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)用藥治療21 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；發(fā)病30 d內(nèi)伴顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的缺血性卒中或TIA患者，及早應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)用藥治療90 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[27]。

4 抗血小板治療反應(yīng)多樣性

亞洲人群的生活方式和基因背景與西方人群不同，在血栓形成、出血傾向以及對P2Y12受體抑制劑的應(yīng)答方面均有顯著差異。對于急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療，東亞人群和白人間存在“東亞悖論”：即在氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)用藥過程中，東亞人群表現(xiàn)出更高水平的血小板活性，但是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后缺血事件的發(fā)生率與白人相似或更低，這可能與不同種族間的基因多態(tài)性差異有關(guān)；另外，東亞人群與白人相比，抗血小板“治療窗”不同，在同等高血小板反應(yīng)性水平上，白人更易發(fā)生缺血，東亞人群更易發(fā)生出血，東亞人群理想血小板活性治療窗相比于白人可能右移[22]。

氯吡格雷的臨床療效與患者CYP2C19等位基因編碼和多態(tài)性有關(guān)[28]。與白人相比，東亞患者接受氯吡格雷治療后存在高血小板反應(yīng)性，主要原因可能是東亞人群攜帶更高比例的CYP2C19功能缺失型等位基因（東亞人群 vs西方人群：～65% vs ～30%）[22]。CHANCE研究顯示中國人群CYP2C19功能缺失等位基因攜帶率達(dá)58.8%，此類人群更容易發(fā)生臨床不良事件，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高（9.4% vs 6.7%，HR 1.46，95%CI 1.05～2.13，P=-0.047），未攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，氯吡格雷阿司匹林聯(lián)合治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（6.7% vs 12.4%，P＜0.01）[29]。最新的薈萃分析結(jié)果也顯示，經(jīng)氯吡格雷治療的卒中或TIA患者，攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶此基因患者的1.92倍[12.0% vs 5.8%，相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）1.92，95%CI 1.57～2.35，P＜0.001][30]。這是因?yàn)镃YP2C19基因異常編碼，產(chǎn)生無功能的蛋白質(zhì)，氯吡格雷無法代謝為有功能的化合物，從而發(fā)生氯吡格雷抵抗[31]。

替格瑞洛不需經(jīng)過肝臟CYP450酶代謝，作用比氯吡格雷更具優(yōu)勢。血小板抑制與患者預(yù)后（PLATelet inhibition and patient Outcomes，PLATO）基因亞組研究分析顯示，對于任何基因型的患者，替格瑞洛主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率均比氯吡格雷低。但替格瑞洛存在明顯的呼吸困難等不良反應(yīng)，并增加了不需要醫(yī)療干預(yù)的輕微出血，呼吸困難常在用藥早期出現(xiàn)，從而可能潛在影響患者用藥依從性[32-33]。

阿司匹林是卒中患者抗血小板治療的基石，循證證據(jù)最為充分。其抗血小板作用不受CYP2C19基因代謝影響，早期使用能夠降低6周內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%，降低致殘和致死性缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)70%，無禁忌證患者卒中發(fā)作后24～48 h內(nèi)均應(yīng)盡早進(jìn)行阿司匹林治療，并小劑量長期維持[12，34]。

5 總結(jié)

缺血性卒中疾病負(fù)擔(dān)日益加劇，亞洲患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和高出血風(fēng)險(xiǎn)兩大挑戰(zhàn)，臨床用藥應(yīng)同時(shí)兼顧抗血小板治療的療效及安全性，對于輕型卒中及高危TIA患者，急性期給予短期雙聯(lián)治療可以有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。由于雙聯(lián)用藥顯著增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，臨床上應(yīng)遵循指南推薦，選定適宜人群及治療療程，避免長期雙聯(lián)治療，長期二級預(yù)防首選單藥治療。無論是急性期治療還是長期二級預(yù)防，阿司匹林是抗血小板治療的基石。同時(shí)，鑒于亞洲人群的基因特性，針對亞洲人群抗血小板治療的精準(zhǔn)醫(yī)療策略仍需進(jìn)一步探索。

[1]TSAI C F，THOMAS B，SUDLOW C L.Epidemiology of stroke and its subtypes in Chinese vs white populations：a systematic review[J].Neurology，2013，81（3）：264-272.

[2]TSAI C F，ANDERSON N，THOMAS B，et al.Risk factors for ischemic stroke and its subtypes in Chinese vs. Caucasians：Systematic review and meta-analysis[J]. Int J Stroke，2015，10（4）：485-493.

[3]FEIGIN V L，F(xiàn)OROUZANFAR M H，KRISHNAMURTHI R，et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010：findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet，2014，383（9913）：245-254.

[4]WANG Y，CUI L，JI X，et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics [J]. Int J stroke，2011，6（4）：355-361.

[5]WANG Y，ZHAO X，JIANG Y，et al. Prevalence，knowledge，and treatment of transient ischemic attacks in China[J]. Neurology，2015，84（23）：2354-2361.

[6]WANG Y，MINEMATSU K，WONG K S，et al.Ticagrelor in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack in Asian Patients：From the SOCRATES Trial（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated With Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes）[J].Stroke，2017，48（1）：167-173.

[7]KIM B J，KIM J S. Ischemic stroke subtype classification：an Asian viewpoint[J]. J Stroke，2014，16（1）：8-17.

[8]HOLMSTEDT C A，TURAN T N，CHIMOWITZ M I. Atherosclerotic intracranial arterial stenosis：risk factors，diagnosis，and treatment[J]. Lancet Neurol，2013，12（11）：1106-1114.

[9]SATO S，TOYODA K，MATSUOKA H，et al. Isolated anterior cerebral artery territory infarction：dissection as an etiological mechanism[J].Cerebrovasc Dis，2010，29（2）：170-177.

[10]GO A S，MOZAFFARIAN D，ROGER V L，et al.Heart disease and stroke statistics--2014 update：a report from the American Heart Association[J/OL].Circulation，2014，129（3）：e28-e292. https：//doi.org/10.1161/01.cir.0000441139.02102.80.

[11]ROTHWELL P M，GILES M F，CHANDRATHEVA A，et al. Effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke（EXPRESS study）：a prospective populationbased sequential comparison[J]. Lancet，2007，370（9596）：1432-1442.

[12]ROTHWELL P M，ALGRA A，CHEN Z，et al. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke：time-course analysis of randomised trials[J]. Lancet，2016，388（10042）：365-375.

[13]NELSON S，CLOONAN L，KANAKIS A S，et al. Antecedent Aspirin Use Is Associated with Less Severe Symptoms on Admission for Ischemic Stroke[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25（10）：2519-2525.

[14]JOHNSTON S C，AMARENCO P. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med，2016，375（14）：1395.

[15]KENNEDY J，HILL M D，RYCKBORST K J，et al. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence（FASTER）：a randomised controlled pilot trial[J]. Lancet Neurol，2007，6（11）：961-969.

[16]WANG Y，PAN Y，ZHAO X，et al. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack（CHANCE）Trial：One-Year Outcomes[J].Circulation，2015，132（1）：40-46.

[17]LIU L，WONG K S，LENG X，et al. Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS：Subgroup analysis of CHANCE[J]. Neurology，2015，85（13）：1154-1162.

[18]PAN Y，JING J，LI H，et al. Abnormal glucose regulation increases stroke risk in minor ischemic stroke or TIA[J]. Neurology，2016，87（15）：1551-1556.

[19]ZHOU Y，PAN Y，WU Y，et al. Effect of Estimated Glomerular Filtration Rate Decline on the Efficacy and Safety of Clopidogrel With Aspirin in Minor Stroke or Transient Ischemic Attack：CHANCE Substudy（Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）[J].Stroke，2016，47（11）：2791-2796.

[20]JOHNSTON S C，EASTON J D，F(xiàn)ARRANT M，et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke（POINT）trial：rationale and design[J]. Int J Stroke，2013，8（6）：479-483.

[21]HUGHES S. TARDIS：Triple Antiplatelet Therapy No Benefit in Stroke，TIA[C]. International Stroke Conference（ISC）2017，Medscape，2017.

[22]LEVINE G N，JEONG YH，GOTO S，et al. Expert consensus document：World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI[J]. Nat Rev Cardiol，2014，11（10）：597-606.

[23]WANG Y，CHEN W，LIN Y，et al. Safety and Feasibility of Combination of Ticagrelor and Aspirin in Patients With Minor Stroke or TIA：Interim Analyses of the Platelet Reactivity in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack（PRINCE）Trial[C].International Stroke Conference（ISC）2017，Medscape，2017.

[24]PAN Y，JING J，CHEN W，et al. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA：Time course analysis of CHANCE[J]. Neurology，2017，88（20）：1906-1911.

[25]WONG K S，WANG Y，LENG X，et al. Early dual versus mono antiplatelet therapy for acute noncardioembolic ischemic stroke or transient ischemic attack：an updated systematic review and metaanalysis[J]. Circulation，2013，128（15）：1656-1666.

[26]CHEN S，SHEN Q，TANG Y，et al. Efficacy and safety of adding clopidogrel to aspirin on stroke prevention among high vascular risk patients：a meta-analysis of randomized controlled trials[J/OL]. PLoS One，2014，9（8）：e104402. https：//doi.org/10.1371/journal.pone.0104402.

[27]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組. 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：258-273.

[28]MAO L，JIAN C，CHANGZHI L，et al.Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients：a meta-analysis based on 23，035 subjects[J]. Arch Cardiovasc Dis，2013，106（10）：517-527.

[29]WANG Y，ZHAO X，LIN J，et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. JAMA，2016，316（1）：70-78.

[30]PAN Y，CHEN W，XU Y，et al. Genetic Polymorphisms and Clopidogrel Efficacy for Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Circulation，2017，135（1）：21-33.

[31]VARENHORST C，JAMES S，ERLINGE D，et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease[J]. Eur Heart J，2009，30（14）：1744-1752.

[32]WALLENTIN L，JAMES S，STOREY R F，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2010，376（9749）：1320-1328.

[33]JOHNSTON S C，AMARENCO P，ALBERS G W，et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. N Engl J Med，2016，375（14）：35-43.

[34]JAUCH E C，SAVER J L，ADAMS H P JR，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2013，44（3）：870-947.