孤獨癥譜系障礙早期篩查研究進展

劉淑娟 綜述吳煒翰 審校

中山市小欖人民醫(yī)院兒童保健科，廣東 中山 528400

孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是兒童常見的神經(jīng)發(fā)育性障礙，臨床表現(xiàn)以社會交往障礙、交流障礙、興趣狹窄和刻板重復(fù)行為為核心，同時可伴有感知覺異常、智力和認(rèn)知缺陷等，嚴(yán)重影響患兒的生存質(zhì)量與發(fā)展，并給患兒家庭帶來沉重的負擔(dān)。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)對改善ASD預(yù)后具有重要意義，而早發(fā)現(xiàn)主要通過早期篩查實現(xiàn)。對于早期篩查，國內(nèi)外的研究者對篩查方法、篩查適用年齡以及篩查效果展開了相關(guān)研究，現(xiàn)綜述如下：

1 篩查方法

ASD早期篩查多使用量表篩查，如臨床上常用的改良嬰幼兒孤獨癥量表(M-CHAT)[1]、嬰幼兒孤獨癥量表-23(CHAT-23)[2]等。除了M-CHAT和CHAT-23，有研究探討其他量表篩查ASD的效果。邵智等[3]編制了中國嬰幼兒期孤獨癥篩查量表。該量表的篩查對象為12～24月齡兒童，測評維度分別為社交互動、溝通交流、局限而異常的興趣行為模式，共20道題目，由經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)護人員按照量表題目對兒童的現(xiàn)場行為進行觀察評定。研究結(jié)果表明，該量表取篩查界限分值時，靈敏度為為1、特異度為0.84、陽性預(yù)測值(PPV)為0.65；取診斷界限值時，靈敏度為0.73、特異度為0.97、PPV為0.94，因此研究者認(rèn)為該量表適合用于ASD的篩查與診斷。李洪成等[4]使用孤獨癥譜系商(AQ)兒童版-簡化版對孤獨癥患兒以及與之年齡相匹配的正常兒童進行評估，結(jié)果顯示該量表靈敏度為0.94、特異度為0.89，且研究提示量表可有效篩查高功能孤獨癥患兒，適合用于ASD篩查。但該研究存在樣本量小、單中心等局限性，有待進一步的研究檢驗社區(qū)篩查的效度。魏蓉美等[5]根據(jù)《兒童孤獨癥康復(fù)指南》中1歲以內(nèi)孤獨癥警示陽性指標(biāo)對適齡兒童進行篩查、評估及定期隨訪，對警示征陽性兒童追蹤3年，確診率達85.71%。警示指標(biāo)陽性嬰兒均接受早期干預(yù)，在3歲時與沒有接受干預(yù)的同齡患兒相比，CARS評分較低，Gesell量表各能區(qū)水平均高于對照組。有研究者對嬰幼兒溝通與象征性行為水平發(fā)展量表(CSΒS-DP-ITC)用于ASD篩查展開研究，CSΒS-DP-ITC可用于6～24月齡嬰幼兒發(fā)育障礙的篩查，除ASD外，還可以篩查出發(fā)育遲緩、特殊性語言發(fā)育障礙等；量表主要包括25個問題，由兒童主要帶養(yǎng)人填寫，從社會交往、語言、象征性行為、總分等4個方面進行評分[6]。研究使用該量表對正常兒童以及由兒童心理?？圃\斷有發(fā)育障礙的兒童進行篩查，年齡段為18～24個月，兩組篩查的陽性率有統(tǒng)計學(xué)意義，提示該量表適合用于對兒童發(fā)育障礙進行篩查[6]。但該量表無法對ASD、發(fā)育遲緩、特殊性語言障礙進行區(qū)分。

除了使用單一ASD篩查量表進行篩查，也有研究聯(lián)合其他量表一起篩查。如羅美芳等[7]考慮ASD兒童主要發(fā)育能區(qū)可存在不同程度落后或障礙，使用廣譜發(fā)育評估可增強篩查效果，因此使用附后續(xù)訪談的改良版嬰幼兒孤獨癥篩查量表(M-CHAT-R/F)聯(lián)合年齡與發(fā)育進程問卷第三版(ASQ-3)對適齡兒童進行篩查。結(jié)果表明，M-CHAT-R篩查陽性，且ASQ-3量表溝通能區(qū)和個人-社交均不通過者，其篩查的PPV為0.43，與單獨使用M-CHAT-R篩查(PPV0.18)相比，M-CHAT-R聯(lián)合ASQ-3可有效提高PPV(P＜0.05)，篩查的靈敏度和特異度都在0.75以上。此外，研究中M-CHAT-R/F篩查的PPV為0.39，若結(jié)合ASQ-3中精細動作能區(qū)可疑發(fā)育遲緩，PPV可提高至0.57(P＜0.05)，但靈敏度過低(0.60)。有國外的研究者[8]考慮在兒保門診中常規(guī)進行ASD篩查受時間、專業(yè)知識、費用等因素的約束，而發(fā)育量表是兒保門診常用的檢查方法，且既往有研究對發(fā)育量表篩查ASD的效果進行評估，發(fā)現(xiàn)只要降低篩查的閾值，即可提高篩查的陽性率。有鑒于此，該研究對有ASD風(fēng)險的兒童同時予M-CHAT-R及ASQ評估，M-CHAT-R篩查陽性者再進行面訪，仍陽性者進行ASD評估。分析時把ASQ評估結(jié)果與M-CHAT-R/F篩查及ASD評估各環(huán)節(jié)的結(jié)果進行比較，以評估ASQ篩查ASD的敏感度。結(jié)果表明，以ASQ作為ASD的初篩，會導(dǎo)致假陽性高的問題，但相對全部兒童實行M-CHAT-R/F篩查，仍可一定程度上減少篩查量。因此，研究者認(rèn)為，ASQ可作為ASD篩查的第一步，ASQ篩查不通過的兒童再使用M-CHAT-R/F篩查。張越等[9]使用CHAT-23聯(lián)合0～6歲發(fā)育篩查測試(DST)進行篩查，CHAT-23與DST其中一項測試結(jié)果異常則視為篩查陽性。與單獨使用CHAT-23相比，二者結(jié)合使用可提高篩查的靈敏度，對于避免漏診具有重要意義。韋秋宏等[10]的研究表明，M-CHAT篩查ASD的靈敏度高(88.3%)，特異度較低(36.0%)；孤獨癥行為量表(AΒC)篩查ASD的特異度高(87.3%)，靈敏度較 低(27.2%)。聯(lián)合M-CHAT和AΒC量表進行篩查并運用多元線性模型識別ASD，則特異度為85.8%、靈敏度為56.6%，整體篩查效能得到提高。以色列的研究者使用M-CHAT-R/F和發(fā)育篩查量表GDS(Global Developmental Screening)聯(lián)合篩查，結(jié)果提示M-CHAT-R/F的篩查效果好于GDS；聯(lián)合兩個量表進行篩查，篩查的效果與單獨使用M-CHAT-R/F相當(dāng)，但可篩查出除ASD以外的發(fā)育問題[11]。

除了量表篩查外，也有研究者探討運用數(shù)字技術(shù)進行篩查的可行性。孫賓賓等[12]鑒于ASD患兒社交興趣缺乏，其注視的對象可能與正常兒童不同，所以應(yīng)用眼動儀分析ASD患兒注視特點。該研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童注視動態(tài)幾何圖形的時間明顯長于正常兒童，注視動態(tài)幾何圖形的時間百分比、注視次數(shù)明顯多于正常兒童。相反，注視動態(tài)社會性人物的時間明顯短于正常兒童，時間百分比、次數(shù)明顯少于正常兒童。唐傳高等[13]基于ASD患兒對他人的情感交互缺乏反應(yīng)，患兒在社交壓力條件下的情緒調(diào)節(jié)行為會不同于正常兒童，面部表情也會存在區(qū)別，因此，研究者探討通過嬰幼兒面部表情分析以篩查ASD的可行性。研究者通過收集ASD患兒與正常嬰幼兒在社交壓力條件下面部表情視頻數(shù)據(jù)集，建立表情識別模型，進而構(gòu)建嬰幼兒在社交壓力環(huán)境下的表情行為癥狀與精神健康狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果表明，該模型對精神健康預(yù)測的靈敏度為70%、特異性為90%、分類正確率為83.3%。

2 篩查適用年齡

目前常用的篩查量表主要針對18～36月齡的兒童進行篩查，邵智等[3]認(rèn)為，ASD高風(fēng)險兒童早在1歲以內(nèi)已經(jīng)會表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀，因而編制了針對12～24月齡的篩查量表，量表的信效度均較理想。出于相同的考慮，魏蓉美[5]等根據(jù)《兒童孤獨癥康復(fù)指南》中1歲以內(nèi)孤獨癥陽性指標(biāo)對兒童進行篩查，并對警示征陽性兒童及時干預(yù)，研究結(jié)果表明，這一措施一定程度上改善了ASD高風(fēng)險兒童的預(yù)后。對于3歲以上兒童，陳強等[14]對M-CHAT中文簡化版篩查3～4歲兒童的效果展開研究。該研究對診斷為ASD的3～4歲患兒與該年齡段的正常兒童進行評估，并比較結(jié)果，結(jié)果表明，M-CHAT中文簡化版篩查3～4歲ASD患兒的靈敏度為0.94、特異度為0.82、正確指數(shù)為0.76、PPV為72.58%、陰性預(yù)測值(NPV)為96.34%，研究者認(rèn)為該量表適合用于3～4歲兒童的ASD篩查工作。同時，有研究指出，該量表的靈敏度隨年齡增長而降低，且超過48月齡后靈敏度、準(zhǔn)確度、Kappa值都明顯下降，特異度較低，因此不推薦48月齡以上兒童使用[10]。

3 篩查存在的問題

3.1 篩查率偏低盡管對適齡兒童進行ASD篩查已有共識，但目前仍存在篩查率偏低的情況[15]。針對這一問題，有研究嘗試通過信息網(wǎng)絡(luò)的途徑改善篩查流程，從而提高篩查率。如有研究使用的計算機臨床決策輔助系統(tǒng)，以美國兒科學(xué)會孤獨癥篩查指南的建議為依據(jù)，對兒童電子病歷的信息以及家長通過人機對話所填的問卷進行分析，如果兒童存在可疑的發(fā)育問題，或親戚中有ASD患者，則系統(tǒng)會向醫(yī)生提出預(yù)警，建議兒童行ASD評估[15]。如果沒有相關(guān)情況，則選用M-CHAT-F量表進行篩查，并自動計分，對于篩查陽性者系統(tǒng)也會向醫(yī)生提出預(yù)警。研究結(jié)果提示，通過這一方式，ASD的篩查率得到明顯提高。也有研究者在18～24月齡兒童常規(guī)體檢前，其父母通過網(wǎng)絡(luò)平臺完成M-CHAT篩查，系統(tǒng)根據(jù)M-CHAT篩查未通過的條目，自動匹配相應(yīng)的M-CHAT/F問題，并可自動計分，從而輔助完成篩查[16]。該研究的研究者認(rèn)為，通過網(wǎng)絡(luò)平臺實施篩查不是必須的，但考慮到兒保醫(yī)生并不一定對適齡兒童進行ASD篩查，且借助這一方式可減少醫(yī)護人員用在篩查上的時間，因此通過網(wǎng)絡(luò)平臺實施ASD篩查可提高篩查率。

3.2 家長對ASD認(rèn)識不足 家長對ASD認(rèn)識不足，一方面對篩查評分有影響，不了解ASD知識的家長在自評過程中可能會影響篩查的準(zhǔn)確性[17]；另一方面，部分初次篩查陽性需要后續(xù)訪談或?qū)？圃u估的兒童，由于家長未予重視而失訪[15，18]。因此，有研究者指出，加強相關(guān)知識的宣傳非常重要[9，17-18]。

3.3 常用篩查量表篩查效果郭翠華等[18]對三甲醫(yī)院和社區(qū)衛(wèi)生中心ASD篩查結(jié)果進行比較，發(fā)現(xiàn)兩者篩查結(jié)果的假陽性均較高。有大樣本研究采用M-CHAT/F對16～26月齡的兒童做篩查，分別在(18±2)月齡及(24±2)月齡各篩查一次，兩次篩查之間間隔3個月及以上，并對篩查兒童系統(tǒng)隨訪4～8年；結(jié)果表明，該量表敏感度為39%，大部分后來診斷為ASD的患兒在篩查時為陰性[19]。該量表對年齡較大兒童敏感度更高，第一次篩查陽性的兒童17%最終診斷為ASD，而第二次篩查陽性的兒童有25%診斷為ASD，18月齡篩查準(zhǔn)確性難以保證，所以有必要在24月齡再進行一次篩查。另外有研究者指出，即使是受過培訓(xùn)的人員，也不能確保篩查陰性的兒童并非ASD；即使接受兩個階段的篩查，也有出現(xiàn)漏診的可能[16]。此外，家長對ASD相關(guān)知識的了解程度可能影響篩查結(jié)果的準(zhǔn)確性[17]。

為改善篩查效果，研究者開展了相關(guān)的研究進行探討。有研究表明，增加醫(yī)護人員后續(xù)訪談可有效減少篩查結(jié)果假陽性的出現(xiàn)[1，18]。有研究者聯(lián)合使用不同的ASD評估量表[10]，或ASD篩查量表結(jié)合發(fā)育量表[7，9]進行篩查，可一定程度上提高篩查質(zhì)量。也有研究通過改良篩查流程以改善篩查效果，具體措施為：(1)家長填完問卷后，醫(yī)生觀察兒童的行為，判斷是否存在ASD的風(fēng)險表現(xiàn)，包括對呼喚其名字是否有反應(yīng)和能不能遵從簡單指令；篩查問卷結(jié)果陽性、觀察風(fēng)險征陽性或兩者皆陽性，則第1階段篩查陽性。(2)電話隨訪，需要進行面談而沒參加面談?wù)?，通過電話進行訪談；需要進一步行診斷性檢查而未遵醫(yī)囑者，電話催促。(3)通過宣傳冊、講座等方式宣傳ASD相關(guān)知識[20]。研究結(jié)果表明，與常規(guī)篩查相比，改良篩查流程后篩查的覆蓋率、陽性率和轉(zhuǎn)診率均有提高，首次診斷年齡提前，電話隨訪的方式也使得部分原來未遵醫(yī)囑轉(zhuǎn)診的患兒最終得到確診。

4 結(jié)語

盡管目前的篩查方法存在一定的不足，但大樣本研究表明，進行常規(guī)篩查能有效提前ASD兒童的確診年齡，因此有必要對適齡兒童進行常規(guī)篩查[19]。與此同時，也有必要開發(fā)更有效的篩查量表或篩查方法。此外，雖然有研究者提出，接受過少量培訓(xùn)的兒保醫(yī)生在常規(guī)兒保中使用M-CHAT/F進行篩查是可靠和有效的[16]，但從實際工作中看，對篩查人員進行專業(yè)的培訓(xùn)，使篩查人員具有更敏銳的觀察能力，可更好地確保篩查結(jié)果的準(zhǔn)確性。再者，加大ASD相關(guān)知識的宣傳，提高家長的認(rèn)識，也是ASD患兒能獲得早診斷的重要方面[17，20]。