祛風(fēng)止痛顆粒制備工藝研究

唐英武，翟科峰

（1.宿州億帆藥業(yè)有限公司，安徽宿州 234000；2.宿州市天然產(chǎn)物與功能性食品工程技術(shù)研究中心，安徽宿州 234000；3.宿州學(xué)院，安徽宿州 234000）

祛風(fēng)止痛片［1-2］是用地道野生中藥材，以現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)的生產(chǎn)工藝精制而成的抗風(fēng)濕和類風(fēng)濕療效確切的藥物［3-4］，具有鎮(zhèn)痛和抗炎癥的作用，對(duì)體液免疫和非特異性免疫也有比較好的抑制作用［5-6］，具有一定的醫(yī)用價(jià)值.因其組方獨(dú)特，療效明確，沒(méi)有毒副作用，被列為國(guó)家二級(jí)中藥保護(hù)品種［1-3］，被國(guó)家藥品監(jiān)督部門(mén)批準(zhǔn)為獨(dú)家出口并可在市場(chǎng)自由銷售的產(chǎn)品.

傳統(tǒng)祛風(fēng)止痛片的配方為：83 g 制草烏、334 g老鸛草、167 g 續(xù)斷、83 g 威靈仙、167 g 槲寄生、83 g獨(dú)活和83 g 紅花［1-3］，除了獨(dú)活和威靈仙被粉碎為細(xì)粉外，其余5味中藥用水煎煮2次，每次3 h，取濾液濃縮再與獨(dú)活和威靈仙的細(xì)粉混合，再加入適量輔料單糖漿，制粒烘干包糖衣即得［2-3］.因?yàn)椤蔼?dú)活和威靈仙被粉碎成細(xì)粉”再摻入制粒使含量過(guò)大，患者難以適應(yīng)，因此對(duì)這7 味藥采用閃式提取法提取，最終將提取液濃縮成浸膏再做顆粒，從而所得藥物的含量少，但藥效不變，且利于人體吸收，方便儲(chǔ)存運(yùn)輸.在此改新工藝中要保證各種藥物有效成分不變，也即順應(yīng)性好，口感優(yōu)，服用劑量少且能保證藥效不變.

1 實(shí)驗(yàn)儀器、試劑與材料

實(shí)驗(yàn)儀器有DZF-2 型真空干燥箱（北京永光明醫(yī)療儀器廠），ESJ120-4A 電子分析天平（沈陽(yáng)龍騰電子有限公司），閃式提取器（河南金鼎科技發(fā)展有限公司），2XZ-8 型旋片式真空泵（上海萬(wàn)經(jīng)泵業(yè)制造有限公司），SF-130 型中藥粉碎機(jī)（長(zhǎng)沙市宏精機(jī)械設(shè)備有限公司）.試劑乙醇為分析純，純化水.材料有糊精和蔗糖、槲寄生、續(xù)斷、獨(dú)活、制草烏、威靈仙、老鸛草和紅花.

2 方法與結(jié)果

2.1 制劑工藝處方

參照中國(guó)藥典［1］，祛風(fēng)止痛片的傳統(tǒng)配方為83 g紅花、167 g續(xù)斷、83 g制草烏、83 g威靈仙、167 g 槲寄生、83 g獨(dú)活、334 g老鸛草.

2.2 藥材提取工藝

2.2.1 紅花、續(xù)斷、槲寄生、老鸛草、制草烏的提取［5-7］

稱 取83 g 紅 花、167 g 續(xù) 斷、83 g 制 草 烏、334 g 老鸛草、167 g 槲寄生加15 倍量的水，再用閃式提取器提取3 min 即可得提取液1.

2.2.2 獨(dú)活和威靈仙的提?。?-7］

稱取獨(dú)活和威靈仙各83g，加10 倍量的乙醇（體積分?jǐn)?shù)為75%），再用閃式提取器提取3 min，即可得提取液2.

2.2.3 濃縮

混合提取液1和提取液2，并濃縮成清膏（清膏相對(duì)密度在1.18到1.2之間）共246.8 g

2.3 顆粒劑的制作

將已經(jīng)得到的由兩份提取液濃縮的浸膏和輔料（等量于浸膏的蔗糖和半倍量的糊精）進(jìn)行混合后均勻攪拌，再過(guò)1 號(hào)篩得到顆粒劑，然后烘干處理即可得到成品祛風(fēng)止痛片共617 g.

2.3.2 顆粒劑的輔料

原料藥需要與輔料共同組成顆粒劑，因此輔料的作用也相當(dāng)重要，而輔料又包括賦型劑和矯味劑，輔料常見(jiàn)的主要包括淀粉、糊精、乳糖、甘露醇和蔗糖等，在參考了大量的關(guān)于顆粒劑的制作研究資料［8-13］并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前的預(yù)實(shí)驗(yàn)之后，選擇糊精和蔗糖作為輔料，通過(guò)對(duì)祛風(fēng)止痛片型狀，溶化和吸濕性對(duì)輔料的用量選擇.

2.3.2 顆粒劑的烘干溫度

通過(guò)參考相關(guān)文獻(xiàn)［8-10］的干燥溫度可知適宜溫度一般在60～80℃，據(jù)此對(duì)其以60℃為起點(diǎn)每10℃為一個(gè)溫度差進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，烘干的要求控制在2%的水分內(nèi)，結(jié)果如表1所示.

由表1 的結(jié)果可知，雖然在60℃時(shí)烘干的結(jié)果較好，但其時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，溫度過(guò)高，時(shí)間雖短，結(jié)果卻又不理想，綜合各項(xiàng)因素，最終以70℃作為本實(shí)驗(yàn)制作祛風(fēng)止痛片的干燥溫度.

2.3.3 顆粒劑制備工藝的選擇

在參考了關(guān)于顆粒劑制作的相關(guān)文獻(xiàn)［14-16］之后，其制備工藝的選擇主要通過(guò)制粒的繁簡(jiǎn)和制粒的顏色、粗細(xì)等來(lái)決定原料與輔料的比例.將得到的浸膏和輔料蔗糖與糊精按照一定的比例進(jìn)行混合之后，以酒精為粘合劑噴射，當(dāng)手捏成團(tuán)，觸之即散時(shí)過(guò)10目的1號(hào)篩，再及時(shí)對(duì)其進(jìn)行干燥處理即可以得到.

表2 顆粒劑制備工藝的選擇實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表2 所顯示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不難看出當(dāng)沒(méi)有蔗糖的投入，輔料只有糊精存在時(shí)，結(jié)果是粘度較大，粘篩，比較難過(guò)篩，且很難得到理想的大小均勻的顆粒，常伴隨著團(tuán)塊和細(xì)粉，且沒(méi)有矯味劑蔗糖的存在時(shí)味覺(jué)較苦，而在不投入糊精只有蔗糖這一輔料的投入時(shí)又會(huì)出現(xiàn)容易受潮且形成小團(tuán)塊狀的現(xiàn)象，因此選擇輔料蔗糖和糊精按照一定的比例進(jìn)行投入，當(dāng)加入的蔗糖的量為浸膏的一倍量且加入的糊精的量為浸膏的一半的量時(shí)，結(jié)果符合顆粒劑的各項(xiàng)指標(biāo)，適宜用作形成顆粒劑.此外酒精的體積分?jǐn)?shù)對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果也有很大的影響.從表2 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)在酒精的體積分?jǐn)?shù)為75%是最為適宜.

2.3.4 酒精用量的考察

酒精作為粘合劑，用量對(duì)制粒的結(jié)果也有很大的影響［13-15］.固定提取物的用量為20 g，用75%的酒精在4，5，6，7，8 mL 的體積下對(duì)制粒結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果如下表3.

表3 酒精用量對(duì)顆粒的影響

由表3 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)酒精的最適宜的用量為20 g的混合物加入6 mL 左右的75%體積分?jǐn)?shù)的乙醇.

2.4 祛風(fēng)止痛顆粒質(zhì)量控制

2.4.1 祛風(fēng)止痛顆粒的大小

取200 g 的祛風(fēng)止痛片置于10 目的一號(hào)篩中，過(guò)篩5 min之后得到的祛風(fēng)止痛片再放在80目的5號(hào)篩中過(guò)篩5 min之后得到的細(xì)小的顆粒和之前沒(méi)有通過(guò)1 號(hào)篩的大團(tuán)塊的質(zhì)量的總和應(yīng)低于總質(zhì)量的15%［16］.取3 次200 g 的祛風(fēng)止痛顆粒均進(jìn)行5次過(guò)篩操作測(cè)得數(shù)據(jù)如下表4.

表4 祛風(fēng)止痛顆粒大小檢測(cè)結(jié)果

由表4 所示的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)所制得的祛風(fēng)止痛顆粒的大小超出標(biāo)準(zhǔn)范圍的所占比例平均為9.29%，符合標(biāo)準(zhǔn)的低于15%的要求.

2.4.2 祛風(fēng)止痛顆粒的吸濕性

取一定質(zhì)量的祛風(fēng)止痛顆粒5 份，置于裝有飽和氯化鈉的25℃恒溫培養(yǎng)過(guò)的玻璃管中于恒溫培養(yǎng)箱中，使之處于相對(duì)濕度在70%左右的濕空氣中，每間隔一定時(shí)間對(duì)其質(zhì)量測(cè)量，計(jì)算其達(dá)到吸濕平衡時(shí)的平均吸濕率，結(jié)果見(jiàn)表5.

表5 祛風(fēng)止痛顆粒吸濕性測(cè)定結(jié)果

通過(guò)上表5 所測(cè)試的結(jié)果可發(fā)現(xiàn)在相對(duì)濕度為70%左右的條件下，制?？梢栽?8 h 達(dá)到吸濕平衡且此時(shí)的平均吸濕率為56.74%.

2.4.3 祛風(fēng)止痛顆粒溶化性的測(cè)定

表6 采用不同比例的賦形劑所制備的顆粒劑溶化效果

通過(guò)以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)所制得的祛風(fēng)止痛顆粒的融化性最好的狀態(tài)應(yīng)在輔料糊精和蔗糖對(duì)浸膏的比例分別為0.5和1時(shí).

綜上所述，當(dāng)糊精和蔗糖對(duì)浸膏的比例分別為0.5 和1 時(shí)所制備而成的祛風(fēng)止痛顆粒的型狀較好，大小較為均一，且其溶化性等其他性質(zhì)也都較好，由此可知制作祛風(fēng)止痛顆粒的最佳的原料藥和輔料的比值應(yīng)為浸膏：糊精：蔗糖為1：0.5：1.

3 討論

一般對(duì)于顆粒劑的制作工藝有粘度適宜，顏色均一，顆粒大小適宜和質(zhì)地硬度合適等方面作為標(biāo)準(zhǔn).制作顆粒劑的輔料有很多種，但出于成本，簡(jiǎn)易程度等各方面的考量，目前主流使用的輔料有淀粉、蔗糖、糊精等，蔗糖往往具有矯味劑的作用，糊精作為輔料主要在于其填充作用和粘合作用［17-18］.通過(guò)對(duì)制得的顆粒劑的顏色、質(zhì)地、粒度等各方面的量度為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原料藥和輔料的比例關(guān)系進(jìn)行最優(yōu)選擇.與此同時(shí)，酒精作為粘合劑，其體積分?jǐn)?shù)和體積也對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很大的影響，在最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果下選擇適宜的酒精的濃度和體積.溫度同樣是影響最終所得到的顆粒劑質(zhì)量的關(guān)鍵影響因素，因此對(duì)干燥溫度也有一定的選擇，且由于祛風(fēng)止痛顆粒中的糖粉含量較多，溫度過(guò)高可能會(huì)出現(xiàn)溶化現(xiàn)象，因此干燥溫度的控制也很重要.

綜上研究表明，祛風(fēng)止痛顆粒的制備工藝可以按照中國(guó)藥典的配方并對(duì)七味中草藥運(yùn)用閃式提取器進(jìn)行提取，濃縮成浸膏（相對(duì)密度為1.18～1.20），再加入輔料蔗糖和糊精，蔗糖和糊精對(duì)于浸膏的量的比例分別為1 和0.5，混合均勻后，再用粘合劑75%的乙醇進(jìn)行噴淋，酒精的量以每20 g混合物6 mL 的量為標(biāo)準(zhǔn)，再過(guò)一號(hào)篩，在70℃下烘干處理36 h即可得到適宜生產(chǎn)的祛風(fēng)止痛顆粒.