microRNA及SNP在非小細(xì)胞肺癌治療和預(yù)后中的作用*

李敬華(綜述)　王萍玉(審校)

濱州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與管理學(xué)院流行病學(xué)教研室　煙臺(tái)　264003

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·綜述·

microRNA及SNP在非小細(xì)胞肺癌治療和預(yù)后中的作用*

李敬華(綜述)王萍玉(審校)

濱州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生與管理學(xué)院流行病學(xué)教研室煙臺(tái)264003

MicroRNA；單核苷酸多態(tài)性；非小細(xì)胞肺癌；治療；預(yù)后

近年來，肺癌發(fā)病率和病死率呈逐年遞增和年輕化趨勢(shì)，肺癌已成為世界范圍內(nèi)最具有致命性的惡性腫瘤之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全世界肺癌患者高達(dá)180萬人，占所有腫瘤的13%，每年約有150萬人死于肺癌，占所有腫瘤死亡總數(shù)的23%[2]。肺癌按生物學(xué)行為分為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)兩種類型。NSCLC是肺癌的主要類型，進(jìn)一步分為腺癌(adenocarcinoma, ADC)、鱗癌(squamous cell carcinoma, SCC)和大細(xì)胞癌(large cell carcinoma, LCC)三種細(xì)胞組織類型。盡管NSCLC的手術(shù)、放化療等技術(shù)在臨床上已取得很大進(jìn)步，但每年新確診肺癌患者中有85%是NSCLC患者，并且初次治療時(shí)約有70%是晚期患者，預(yù)后差，5年生存率低，且復(fù)發(fā)率高[3]。因此研究NSCLC的發(fā)病機(jī)制，尋找精準(zhǔn)化的治療方案，改善預(yù)后狀況、降低復(fù)發(fā)率尤為重要。

miRNA是一類具有蛋白翻譯調(diào)控功能且長度為18～23個(gè)堿基，內(nèi)源性非編碼的小分子RNA，參與機(jī)體的正常發(fā)育及人類多種疾病。近年來，miRNA與NSCLC的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)，單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)是第三代遺傳的標(biāo)志，對(duì)NSCLC相關(guān)miRNA基因及其相關(guān)SNP進(jìn)行研究，有利于闡述肺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，明確肺癌的致病機(jī)制，更有助于肺癌的精準(zhǔn)化診治，進(jìn)一步提高患者的生存率。

1　miRNA及SNP與NSCLC的治療

NSCLC的手術(shù)、放化療等技術(shù)在臨床上雖已取得很大進(jìn)步，但NSCLC的不良預(yù)后和高復(fù)發(fā)率仍未得到改善。因此尋找有效治療NSCLC的新方法迫在眉睫。近年來，隨著新的miRNA及其相關(guān)SNP的生物功能不斷被發(fā)現(xiàn)和闡釋，也給NSCLC的治療提供了新的思路和方法。

1.1癌基因和抑癌基因相關(guān)miRNA與NSCLC治療的關(guān)系在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中，miRNA作為癌基因或抑癌基因參與NSCLC的各個(gè)階段。因此針對(duì)NSCLC的治療可以從抑制癌基因的表達(dá)或促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)方面進(jìn)行。研究發(fā)現(xiàn)[4]，在小鼠中抑制miR-10b的表達(dá)可提高Hoxd10的表達(dá)水平，有效抑制NSCLC的轉(zhuǎn)移。給小鼠靜脈注射反寡義核苷酸，研究顯示其相應(yīng)組織細(xì)胞的miR-16、miR-122、miR-192及miR-194的表達(dá)均受到明顯抑制，這種應(yīng)用反寡義核苷酸技術(shù)治療肺癌的方法具有高效、特異、持久的特點(diǎn)。最新報(bào)道發(fā)現(xiàn)[5]，將miR-34c-3p的前體轉(zhuǎn)染入NSCLC細(xì)胞中，其表達(dá)水準(zhǔn)明顯下調(diào)，NSCLC細(xì)胞的生長和凋亡受到明顯影響。Xi等[6]研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號(hào)通路受miR-487b表達(dá)水平的影響，Wnt通路的阻斷抑制腫瘤細(xì)胞的生長和侵襲，降低NSCLC細(xì)胞的體內(nèi)轉(zhuǎn)移率。Tominaga等[7]發(fā)現(xiàn)，miR-100的靶細(xì)胞可以下調(diào)Slug,抑制上皮細(xì)胞表型細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肺癌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在高轉(zhuǎn)移能力的NSCLC A549細(xì)胞中，miR-100能夠抑制內(nèi)源性IGF2在其3'端非翻譯區(qū)(3'-untranslated region，3'TUR) SNP位點(diǎn)的表達(dá)，使該基因發(fā)揮類似抑癌基因作用，降低了NSCLC的易感性[8]。

1.2miRNA與NSCLC傳統(tǒng)治療的關(guān)系化療治療是目前NSCLC的主要診治方法之一，但并未明顯提高療效和改善生存，癌細(xì)胞對(duì)其藥物產(chǎn)生了耐藥性是化療方案失敗的主要原因。NSCLC的耐藥機(jī)制形成很復(fù)雜，不僅與藥理學(xué)機(jī)制有關(guān),而且還受細(xì)胞相關(guān)蛋白及信號(hào)通路的影響。增加抑癌miRNA表達(dá)和減少致癌miRNA的表達(dá)可調(diào)節(jié)癌變中的生物學(xué)特性，突顯miRNA在NSCLC治療中室溫作用。有研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)let-7、miR-6以及miR-21的表達(dá)，可減弱NSCLC A549細(xì)胞系對(duì)NSCLC類抗癌藥物的耐藥性。Feng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，miR-200 b可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和改變G2/M期細(xì)胞周期，并且非正常表達(dá)miR-200b還可以促進(jìn)SPC-A1/DTX肺腺癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。而低表達(dá)的miR-200b減弱了多西紫杉醇的敏感性，使NSCLC細(xì)胞對(duì)多西紫杉醇的耐藥性增強(qiáng)。上調(diào)miR-200b的靶基因E2F3表達(dá)，降低了癌細(xì)胞的耐藥性。Qiu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，miR-503在正常A549細(xì)胞表達(dá)比人肺腺癌耐藥株中表達(dá)水平高，Bo1-2是miR-503的靶基因，肺癌耐藥株對(duì)順鉑的敏感性的強(qiáng)弱可通過miR-503調(diào)節(jié)靶基因改善。因此，可以說明miRNA參與NSCLC化療耐藥性/敏感性的調(diào)節(jié)，也提示通過對(duì)miRNA的處理來調(diào)節(jié)NSCLC對(duì)化療的耐藥問題。

1.3miRNA與NSCLC靶向治療的關(guān)系靶向治療為NSCLC治療添加了新的領(lǐng)域，也為NSCLC患者的個(gè)性化治療帶來了新的希望。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向治療在臨床應(yīng)用中的地位日益突出，并成為惡性腫瘤治療的一種新方案，將促使人們開發(fā)出更有效和毒性更小的抗NSCLC治療的藥物。一些靶向治療NSCLC的藥物開發(fā)和應(yīng)用技術(shù)將會(huì)日趨成熟。探索NSCLC有效治療方法仍是當(dāng)前NSCLC基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，miR-21是肺癌靶向治療的有效靶點(diǎn)，EGFR-TKI治療聯(lián)合miR-21基因剔除可以誘使癌細(xì)胞凋亡。Cho等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因miR-145的修復(fù)對(duì)EGFR激活突變的腺癌細(xì)胞有抑制作用。

2　miRNA及SNP與NSCLC預(yù)后的關(guān)系

NSCLC的惡性程度高，發(fā)病隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，預(yù)后差，5年生存率低。為了合理有效的治療，侵襲性的生物學(xué)診斷標(biāo)記物在識(shí)別和檢測(cè)NSCLC的預(yù)后或正確定義其臨床治療的有效性方面發(fā)揮著重要作用。目前，許多研究發(fā)現(xiàn)，miRNA及其SNP與NSCLC的預(yù)后密切相關(guān)，并且成為NSCLC預(yù)后的有效生物學(xué)標(biāo)記物。

2.1不利NSCLC預(yù)后的miRAN及SNP2008年，Hu等[13]首次發(fā)現(xiàn)miR-196a SNP(rs11614913)位點(diǎn)與NSCLC預(yù)后密切相關(guān)，攜帶純合子CC基因的NSCLC患者個(gè)體生存率顯著降低，而且該SNP促進(jìn)miR-196a的表達(dá)，影響miR-196a與其靶基因的結(jié)合，以上顯示，該SNP有望成為新的NSCLC預(yù)后標(biāo)記物。Rotunno等[14]研究了與miRNA生物合成有關(guān)基因的12個(gè)SNP與肺癌預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示，RNASEN(Drosha)基因的一個(gè)單倍體不僅與肺癌患者的生存期縮短密切相關(guān)，而且還發(fā)現(xiàn)在ADC患者組織中該單倍體的SNP與RNASEN mRNA 基因的低表達(dá)以及已知的與肺癌相關(guān)的miRNA(如let-7家族、miR-21、miR-25、miR-126和miR-15a)的表達(dá)有關(guān)。因此，發(fā)生在miRNA生物加工合成過程的遺傳變異特異性影響肺癌患者的預(yù)后生存率。研究發(fā)現(xiàn)，位于XPO5 3'UTR區(qū)域的miR-SNP rs11077不僅與NSCLC的化療敏感性相關(guān)，還可以預(yù)測(cè)NSCLC患者不良臨床后果[15]。

2.2有利NSCLC預(yù)后的miRAN及SNP2011年，Hu等[16]人再次進(jìn)行miRNA SNP與NSCLC預(yù)后的研究，起初篩選出11個(gè)SNP，但驗(yàn)證階段，僅發(fā)現(xiàn)miR-30c-1 rs928508 與NSCLC的預(yù)后有關(guān)，而且rs928508的GG/AG基因型可以改善早期患者和手術(shù)治療患者的預(yù)后。Campayo等[17]研究了miR-SNP與手術(shù)切除治療的NSCLC患者預(yù)后之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)miR-SNP與術(shù)后復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時(shí)間有著密切聯(lián)系，某些基因可以使術(shù)后復(fù)發(fā)的時(shí)間延長，復(fù)發(fā)率降低，如KRT81 rs3660 CG/CG、XPO5 rs11077 AC/AC等基因型；而且分層分析結(jié)果顯示，KRT81 rs3660 CG/CG基因型和XPO5 rs11077 AC/AC基因型可以延遲SCC患者的預(yù)后復(fù)發(fā)時(shí)間，但在ADC患者中沒有發(fā)現(xiàn)其有延緩預(yù)后復(fù)發(fā)的作用?？傊?，miR-SNP有望成為手術(shù)切除NSCLC患者臨床結(jié)果的生物預(yù)測(cè)標(biāo)記物。Yoon等[18]研究了手術(shù)切除治療的NSCLC患者預(yù)后與7個(gè)miRNA的SNP之間的關(guān)系，其中5個(gè)SNP存在于前體miRNA (rs11614913/ miR-196-a2、rs2910164/miR-146a、rs6505162/ miR-423、rs2289030/ miR-492和rs895819/miR-27a)中，另外2個(gè)SNP存在于初級(jí)miRNA(rs7372209/miR-26a-1和rs213210/ miR-219-1)中。該研究表明，miR-146a的rs2910164和miR-196-a2 的rs11614913 SNP與被完全切除的NSCLC患者的預(yù)后有關(guān)，并且SNP位點(diǎn)的突變體顯著延長了II、III期患者的預(yù)后生存時(shí)間。

Pu等[19]研究miRNA相關(guān)基因的SNP與I 期和II期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn),FZD4基因的SNP(rs713065)位點(diǎn)的G等位基因可使手術(shù)治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低；DROSHA基因的SNP(rs6886834)位點(diǎn)A等位基因的突變可使手術(shù)治療患者和所有患者預(yù)后復(fù)發(fā)率顯著增加；FAS基因的SNP(rs2234978)位點(diǎn)的G等位基因可以延長手術(shù)治療患者、手術(shù)和化療聯(lián)合治療患者以及所有患者的生存期。FAS基因的SNP是miR-651的結(jié)合位點(diǎn)。綜上所述，一些miRNA基因的SNP通過改變對(duì)其靶基因的調(diào)控作用來影響NSCLC的臨床效果。

2.3NSCLC預(yù)后有爭(zhēng)議的miRAN及SNPNSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中，miR-126發(fā)揮的作用仍存在爭(zhēng)議。Yang等[20]探討miR-126與NSCLC之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，裸鼠模型試驗(yàn)中，過表達(dá)的miR-126有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，而且過表的miR-126會(huì)延長NSCLC患者的生存時(shí)間。但是實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)該基因的SNP(rs4636297)位點(diǎn)與NSCLC患者的預(yù)后之間有聯(lián)系，而且也沒有發(fā)現(xiàn)其在變異的3種基因型中的表達(dá)存在差異。因此，該研究顯示，miR-126在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中起腫瘤抑制作用，而且低表達(dá)的miR-126是NSCLC的不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素。Zhan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，has-miR-196-a2的SNP (rs11614913)與成熟miRNA表達(dá)和功能改變有關(guān)，并且將來有可能改善NSCLC患者預(yù)后。

miRNA 3'TUR 的SNP不僅與NSCLC的發(fā)生發(fā)展、診斷和治療有關(guān)聯(lián)，而且與NSCLC的預(yù)后也有著密切的聯(lián)系。Nelson等[22]探討let-7靶基因的KRAS-LCS6 3'UTR 的SNP與NSCLC的關(guān)系，但研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該SNP不僅與KARS突變沒有關(guān)系，而且與NSCLC的預(yù)后生存也沒有顯著性關(guān)聯(lián)。還有研究發(fā)現(xiàn)SET8 3'UTR與miR-502結(jié)合位點(diǎn)的突變與肺癌的預(yù)后有著密不可分的聯(lián)系，而且結(jié)合區(qū)的SNP(rs16917496)位點(diǎn)與NSCLC患者的預(yù)后有關(guān)聯(lián)，同時(shí)多變量分析發(fā)現(xiàn)，攜帶CC+CT基因型的NSCLC患者的生存期有所延長，但是該SNP位點(diǎn)是否與NSCLC患者的預(yù)后有無關(guān)聯(lián)尚未報(bào)道，miR-502在肺癌中的整體作用有待進(jìn)一步研究[23]。

miR-27a是一種癌基因,在NSCLC的發(fā)生發(fā)展扮演著一個(gè)重要的角色，miR-27a的SNP影響has-miR-27a成熟或異常表達(dá),增加了患NSCLC的風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后的發(fā)生率。Xu等[24]研究pre-miR-27a與NSCLC患者的預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn)，患者接受以鉑為基礎(chǔ)的化療治療時(shí)，pre-miR-27a的SNP (rs895819)位點(diǎn)的等位基因與化療療效有關(guān)，該SNP的G等位因型不僅顯著性降低患者的化療效果，也顯著性增加了NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，縮短了患者的生存期。最新研究發(fā)現(xiàn)，miR-27a SNP(rs895819)位點(diǎn)的G等位基因增加了患NSCLC的風(fēng)險(xiǎn)性，但沒有發(fā)現(xiàn)該SNP的等位基因與NSCLC患者的預(yù)后有顯著性聯(lián)系[25]。該研究的結(jié)論與Xu等[24]研究結(jié)果不一致，有待進(jìn)一步研究。

3　問題和展望

miRNA是近幾年研究的熱點(diǎn)，新的miRNA及其相關(guān)SNP的生物功能不斷被發(fā)現(xiàn)和闡釋，其在NSCLC表達(dá)異常也不斷得到證實(shí)，并且大量研究已經(jīng)證實(shí)miRNA及其相關(guān)SNP在NSCLC的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療及預(yù)后等方面起著重要作用，為研究NSCLC的發(fā)病機(jī)制，尋找精準(zhǔn)化的治療方案，改善預(yù)后狀況、降低復(fù)發(fā)率開辟了一條新的途徑，也為藥物研發(fā)和聯(lián)合用藥等提供了嶄新的思路。但至今為止，miRNA及其SNP與肺癌的研究仍處于試驗(yàn)階段，還有大量工作需要進(jìn)一步完善。腫瘤二級(jí)預(yù)防方面，miRNA用于NSCLC早期篩查、診斷、治療尚未展開。針對(duì)不同分期和分型的NSCLC患者以及不同的患者個(gè)體，如何采用精準(zhǔn)有效的個(gè)性化治療方案有待進(jìn)一步研究。miRNA在NSCLC中起致癌或抑癌作用，如何設(shè)計(jì)癌基因的反寡義核苷酸，進(jìn)而將其安全導(dǎo)入體內(nèi)并使其高效特異性表達(dá)以及免疫排斥等安全性要求仍是我們需要思考的問題。盡管NSCLC有手術(shù)、放化療和靶向治療的等多種治療方法，但治療效果不佳，主要原因是NSCLC抗腫瘤治療之后產(chǎn)生了耐藥性，而且關(guān)于耐藥分子機(jī)制的最新研究還不是很多，仍需要科學(xué)家的不懈努力?？茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn)NSCLC的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)記物意義重大，但具體結(jié)論要應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，仍然需要大量科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)論證。以上問題的研究不僅可以逐步闡明NSCLC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制、miRNA及其相關(guān)SNP表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制，同時(shí)更好地認(rèn)識(shí)miRNA及其SNP在NSCLC的治療和預(yù)后等方面的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31440061)；山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2015GSF118073)

王萍玉，E-mail: wpingyugirl@163.com

R734.2

B

1001-9510(2016)04-0285-04

2016-03-26)