中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病下肢動脈閉塞癥的研究進(jìn)展

盧增珍， 劉 鵬， 盧慶威， 郭燕玲， 周 鑫， 王 軍

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民飲食結(jié)構(gòu)和體力活動的變化，糖尿病發(fā)病率和患病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。多次全國性流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病患病率逐年升高，且與老齡化、超重/肥胖、生活方式改變、高血壓等情況明顯相關(guān)[1-2]。各地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查也呈現(xiàn)類似的結(jié)果，糖尿病患病率隨著年齡增加而升高，超重/肥胖、體力活動減少、飲食結(jié)構(gòu)的變化等是糖尿病的主要危險(xiǎn)因素[3]，隨著糖尿病患病率的增加，死亡率逐年上升，從而導(dǎo)致明顯的壽命損失[4-5]。

有研究表明，糖尿病與下肢動脈閉塞癥有共同的發(fā)病因素。糖尿病也是促進(jìn)下肢動脈閉塞癥的發(fā)生、發(fā)展重要因素，糖尿病下肢動脈閉塞癥是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，具有高致殘率和病死率的風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此尋求有效的預(yù)防和治療糖尿病下肢動脈閉塞癥尤為重要。

中醫(yī)中藥具有悠久的歷史，在治療糖尿病和下肢動脈疾病方面有一定的優(yōu)勢。現(xiàn)針對糖尿病下肢動脈閉塞癥的中西醫(yī)結(jié)合治療最新進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 糖尿病下肢動脈閉塞癥的西醫(yī)治療措施

目前糖尿病下肢動脈閉塞癥治療措施包括危險(xiǎn)因素的預(yù)防性治療、改善血運(yùn)的藥物治療、血運(yùn)重建手術(shù)治療以及預(yù)防血運(yùn)重建術(shù)后血管再狹窄的治療等。

1.1 藥物治療及預(yù)防 糖尿病的治療包括：改善生活習(xí)慣、控制飲食、監(jiān)測血糖、適當(dāng)運(yùn)動、戒煙限酒、降壓、降脂等治療措施[2]。下肢動脈閉塞癥治療包括：降脂、降壓、抗凝血、抗血小板、運(yùn)動康復(fù)、口服藥改善血運(yùn)、血運(yùn)重建等治療措施。糖尿病下肢動脈閉塞癥治療應(yīng)采用降糖、戒煙限酒、抗凝血、抗血小板、降脂、適度運(yùn)動等治療措施[6]。西洛他唑、前列腺素類藥物、沙格雷酯均能抑制血小板聚集，可應(yīng)用于間歇跛行患者。嚴(yán)重下肢缺血者出現(xiàn)疼痛和下肢潰瘍，藥物治療以緩解疼痛為主，對乙酰氨基酚等非甾體類抗炎藥和阿片類止痛藥物，合并感染者針對病原菌選用合適的抗生素。

1.2 血運(yùn)重建及血運(yùn)重建術(shù)后治療 糖尿病下肢動脈硬化癥主要病變部位在膝下動脈，介入治療以球囊擴(kuò)張作為首選治療方法[6]，手術(shù)治療以解剖旁路或解剖外旁路來重建病變部位血供。血運(yùn)重建術(shù)后應(yīng)長期服用抗血小板藥等藥物，預(yù)防心血管事件發(fā)生和提高血管通暢率，同時(shí)應(yīng)定期隨訪，評估出血風(fēng)險(xiǎn)。

目前多種治療措施均具有一定的臨床療效，但病情繼續(xù)進(jìn)展者考慮截肢。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)防糖尿病下肢動脈閉塞癥

中醫(yī)中藥種類繁多，有效成分多樣，能夠發(fā)揮多種藥理作用，包括改善微循環(huán)、降脂、降糖、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)等，具有一定的臨床療效。

2.1 中西醫(yī)結(jié)合抗凝血、抗血小板聚集作用 中藥種類多，藥理作用廣泛，能夠在多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)方面發(fā)揮重要的作用。

Li等[7]檢索發(fā)現(xiàn)丹參、銀杏葉、姜、連翹、葛根等藥物通過影響CYPs、藥代動力學(xué)、血液流變學(xué)等方面發(fā)揮抗凝作用。其中葛根素通過增強(qiáng)CYP3A4活性抑制氯吡格雷的作用，銀杏葉增強(qiáng)塞氯匹定的作用，人參通過調(diào)節(jié)CPYs、調(diào)節(jié)血小板聚集、改變血液流變學(xué)等方面增強(qiáng)或減弱抗血小板或抗凝血藥作用。Zhang等[8]進(jìn)行了通心絡(luò)膠囊的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，能夠更顯著地降低急性冠脈綜合癥患者的血小板高反應(yīng)性，更顯著地降低P2Y反應(yīng)水平和hsCRP水平等。

薛梅等[9]研究發(fā)現(xiàn)中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)花生四烯酸、ADP受體，促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活等作用，具有明確的抗凝、抗血小板聚集作用。ZOU等[10]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，研究瓜蔞聯(lián)合阿司匹林抗血小板機(jī)制，涉及SRC、RAC1、MAPK14、MAPK1、AKT1等多種蛋白質(zhì)和VEGF等多個(gè)信號通路，通過調(diào)節(jié)蛋白合成和信號通路，改善血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮抗血小板和抗凝血的功能。Chen等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)內(nèi)酯2和白術(shù)內(nèi)酯3通過減少激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集和ATP的釋放等機(jī)制，抑制血栓的形成。

2.2 中西醫(yī)結(jié)合降脂作用 很多研究表明中藥的單體、方劑成分具有一定的降脂作用，機(jī)制包括抑制脂質(zhì)吸收、減少內(nèi)源性膽固醇合成等，同時(shí)能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

Zhao等[12]采用脂必泰聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病患者，并與阿托伐他汀患者進(jìn)行比較，各組在降脂作用方面具有類似的效果，但脂必泰組具有更少的副作用。Tu等[13]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯對模型大鼠有降糖和降脂作用，通過PPAR傳導(dǎo)系統(tǒng)途徑，影響脂肪酸氧化和脂質(zhì)合成，調(diào)節(jié)血糖和血脂的代謝。Yu等[14]檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，匯總了解黃芪和丹紅注射劑的降脂作用發(fā)現(xiàn)，兩者均能夠顯著降低冠心病患者的血脂水平（尤其是總膽固醇和甘油三酯水平），且丹紅注射液降脂作用更為明顯。

中藥降脂的作用機(jī)制包括[15]：抑制脂質(zhì)吸收、減少內(nèi)源性膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇排泄、調(diào)節(jié)有關(guān)膽固醇血液內(nèi)運(yùn)輸和調(diào)節(jié)膽固醇代謝的相關(guān)基因表達(dá)等，從而達(dá)到降脂作用。Zhang等[16]在基礎(chǔ)研究、臨床前期研究、臨床研究等方面，發(fā)現(xiàn)黃連素、姜黃素、葛根素單體、植物甾醇、紅曲米、血脂康等藥物具有降脂作用，機(jī)制包括通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)、抑制血脂吸收等，能夠降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等多種血脂成分，同時(shí)能夠改善降脂藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)等作用?？傊兴幏N類較多，作用機(jī)制廣泛，在降糖、抗凝、抗血小板聚集、降脂等方面均有一定的臨床療效。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病下肢動脈閉塞癥

目前糖尿病下肢動脈閉塞癥的治療藥物包括西洛他唑、前列地爾、沙格雷酯等，能夠改善患者間歇性跛行、夜間靜息痛等臨床癥狀。中藥對于動脈硬化閉塞癥具有一定的有效率和治愈率，作用與阿司匹林、阿昔莫司、前列腺素E1等藥物療效類似[17]。中藥聯(lián)合西洛他唑、前列地爾、沙格雷酯等藥物，往往具有更好的臨床療效。

3.1 中藥聯(lián)合西洛他唑的臨床療效 西洛他唑是[18]磷酸二酯酶III抑制劑，可逆性抑制血小板聚集和血管舒張作用，另外具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖等藥理作用，廣泛用于心腦血管疾病防治、外周動脈疾病的防治等方面。Song等[19]比較血栓閉塞性脈管炎患者炎癥因子水平、血脂等相關(guān)指標(biāo)，與非血栓閉塞性脈管炎患者相比，患者的血漿黏度、纖維蛋白原、TC、TG、ICAM-1、VCAM-1等指標(biāo)明顯升高。應(yīng)用西洛他唑后，患者的相關(guān)指標(biāo)明顯下降。說明西洛他唑具有良好治療血栓閉塞性脈管炎的作用。

呂樹泉等[20]收集糖尿病下肢血管病變患者60例，隨機(jī)分為兩組，對照組使用西洛他唑治療，治療組加用復(fù)榮通脈膠囊等中藥治療，治療組總療效明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），兩組患者間歇性跛行、靜息痛、足冷等癥狀及ABI、足背溫度差、血脂情況等均明顯改善（P＜0.05），且治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩種治療措施均較為安全，無明顯不良反應(yīng)。

3.2 中藥聯(lián)合前列地爾的臨床療效 前列地爾具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種藥理作用，同時(shí)具有一定的腎臟保護(hù)作用?？芡萚21]收集糖尿病下肢動脈閉塞癥患者100例，隨機(jī)分為兩組，對照組予以前列地爾（10 μg，靜點(diǎn)，日1次），治療組加用中藥泡足（30 min，1次/d），治療14 d，總有效率治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05），股前動脈、脛后動脈、足背動脈的內(nèi)徑和血流量治療后明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），且治療組療效更好（P＜0.05）。王亞蒙等[22]收集40例糖尿病下肢動脈閉塞癥患者，分成兩組，常規(guī)治療（降壓、降糖、降脂等）基礎(chǔ)上對照組予以前列地爾（10 μg，靜點(diǎn)，1次/d）治療，治療組加用當(dāng)歸活血湯治療，治療4周，治療組在間歇性跛行、ABI方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

3.3 中藥聯(lián)合沙格雷酯的臨床療效 沙格雷酯通過阻斷5-羥色胺途徑誘導(dǎo)的血小板聚集、抑制血管收縮，對周圍動脈閉塞具有一定的作用。臨床研究表明沙格雷酯能夠改善血栓閉塞性脈管炎靜息痛、冷感、跛行距離等臨床癥狀[23]。

臨床中沙格雷酯聯(lián)合中藥，能夠發(fā)揮更好的臨床療效。李玲等[24]收集102例患者，隨機(jī)分為兩組，對照組使用沙格雷酯（100 mg，3次/d）治療，治療組加用脈絡(luò)舒通丸（12 g，3次/d）治療，治療3個(gè)月，治療組治愈率和總有效率均明顯提高（P＜0.05），治療組靜息痛、間歇性跛行、血液流變學(xué)等情況改善更為明顯（P＜0.05），具有更好的臨床療效。唐敏等[25]對老年糖尿病下肢動脈閉塞癥患者105例隨機(jī)分組，在健康飲食、戒煙酒、降糖治療等基礎(chǔ)上，對照組采用沙格雷酯（0.1 g，3次/d）治療，治療組加化瘀通痹湯（1劑/d）治療2個(gè)月，治療組能夠更好地降低空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂水平（P＜0.01），兩組患者ABI和腘動脈內(nèi)-中膜厚度情況均明顯改善（P＜0.01），且治療組改善更為明顯（P＜0.01）。

總之，中西醫(yī)結(jié)合治療可以更加有效延緩糖尿病下肢動脈閉塞癥疾病的進(jìn)展，有一定的臨床療效。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病下肢動脈閉塞癥血運(yùn)重建再狹窄的臨床療效

目前下肢動脈疾病血運(yùn)重建應(yīng)用廣泛，包括介入治療和外科治療，介入治療技術(shù)包括經(jīng)皮球囊擴(kuò)張成形術(shù)、支架置入、斑塊切除術(shù)、激光成形術(shù)、切割球囊、藥物球囊、冷凍球囊以及藥物溶栓治療、血栓切除等技術(shù)[26]。同時(shí)包括涂藥技術(shù)、血管腔內(nèi)減容技術(shù)、經(jīng)皮機(jī)械血栓清除術(shù)、新型導(dǎo)絲的開發(fā)、返回真腔技術(shù)等新技術(shù)。介入治療具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、降低早期術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間等特點(diǎn)[27]，但下肢動脈旁路移植術(shù)等外科治療在降低患者中遠(yuǎn)期死亡率、提高遠(yuǎn)期通暢率等方面具有一定優(yōu)勢[28]。

血運(yùn)重建術(shù)后的再狹窄問題較為明顯，張丹等[29]綜述近年來下肢動脈閉塞癥腔內(nèi)治療再狹窄的研究情況，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率較高，且發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨病變長度增加而增加。目前的治療方法包括球囊血管成形術(shù)、金屬裸支架重復(fù)植入術(shù)、準(zhǔn)分子激光斑塊消蝕術(shù)、斑塊旋切術(shù)、切割球囊、藥物洗脫支架置入、藥物洗脫球囊成形術(shù)等技術(shù)。但下肢動脈閉塞癥再狹窄的腔內(nèi)治療遠(yuǎn)期通暢率仍得不到保證，支架斷裂風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，治療或延緩血運(yùn)重建治療后再狹窄，具有一定的價(jià)值。預(yù)防介入治療或手術(shù)治療再狹窄的藥物包括具有抗凝血、抗血小板聚集、降脂、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、降糖等作用的藥物。中藥在防治血運(yùn)重建后血管再狹窄方面同樣有效[30]。因此中藥可以應(yīng)用于糖尿病下肢動脈閉塞癥血運(yùn)重建后的治療。

邢志剛[31]收集介入術(shù)后的糖尿病下肢動脈閉塞癥患者68例，隨機(jī)分組，對照組予以抗凝、降脂、抗血小板聚集、降糖等治療措施，治療組予以脈管復(fù)康片治療，4粒，3次/d，治療6月，治療組在截肢、間歇性跛行、靜息痛發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），治療組ABI改善明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。崔玉志[32]報(bào)道西藥聯(lián)合桂苓消癥丸治療糖尿病下肢動脈病變介入后再狹窄患者，納入130例患者隨機(jī)分2組，所有患者均采用控制危險(xiǎn)因素、抗血小板、抗凝治療，治療組加用桂苓消癥丸（9 g，3次/d），用藥3月，治療組在疼痛緩解、下肢缺血改善方面優(yōu)于對照組（P＜0.05），在纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白、血管再狹窄、潰瘍?nèi)确矫嬷委熃M優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

中藥延緩介入治療后再狹窄的作用有一定的藥理基礎(chǔ)。如謝書睿等[33]報(bào)道舒脈膠囊對下肢動脈介入術(shù)后再狹窄的研究，采用球囊損傷大鼠髂動脈內(nèi)膜建立模型，應(yīng)用高、中、低劑量灌胃處理大鼠8周，結(jié)果表明舒脈膠囊能夠抑制介入術(shù)后下肢動脈再狹窄模型大鼠動脈內(nèi)膜增生，在改善循環(huán)、緩解動脈狹窄方面具有一定的臨床療效，且呈劑量依賴性。于文慧等[34]采用高脂飼料喂養(yǎng)-股動脈環(huán)縮-免疫損傷方法制成“股動脈硬化閉塞癥家兔”改良模型，行球囊擴(kuò)張治療，術(shù)后次日分組，對照組生理鹽水灌胃，治療組桃核承氣湯灌胃，干預(yù)4周，結(jié)果顯示，經(jīng)過桃核承氣湯治療后，CGRP、NO、PGF1α水平提高，ET-1、AT-II、TXB2下降，促進(jìn)TXB2/6-K-PGF1α、ET-1/NO平衡，桃核承氣湯灌胃治療可顯著預(yù)防球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄。同時(shí)，我們課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)桃核承氣通過Toll樣受體信號通路以及桃核承氣湯君藥桃仁通過TRIB3 mRNA等對糖尿病大鼠大血管纖維化有改善作用[35-37]。

總之，中藥應(yīng)用歷史悠久，種類較多，藥理作用廣泛，能夠在糖尿病下肢動脈閉塞癥的預(yù)防、藥物治療、介入或手術(shù)后再狹窄等方面發(fā)揮一定的作用，但缺少臨床高級別證據(jù)支持，同時(shí)中醫(yī)藥防治作用機(jī)制尚未明確，有望今后進(jìn)一步深入研究。