中藥四妙勇安湯抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的研究

摘要：

四妙勇安湯為滋陰解毒活血的代表方劑，古代常用于治療脫疽之證。目前其臨床應(yīng)用日益廣泛，藥理研究日趨深入。本文就四妙勇安湯抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的臨床應(yīng)用與作用機(jī)制研究總結(jié)如下。

關(guān)鍵詞：四妙勇安湯；動(dòng)脈粥樣硬化；機(jī)制

【中圖分類號(hào)】

R453 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）08-0085-01

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是多數(shù)心、腦血管疾病的重要病理基礎(chǔ)。它包括穩(wěn)定斑塊和易損斑塊兩大類，后者破裂是引起急性臨床事件的主要內(nèi)因，所以干預(yù)易損斑塊的研究對(duì)于防治急性冠脈綜合征等心腦血管病急癥、改善其預(yù)后有著極重要的價(jià)值。近年來的臨床應(yīng)用已證實(shí)了四妙勇安湯能夠穩(wěn)定斑塊，減少臨床急性事件的發(fā)生^[1]。本文總結(jié)近年來四妙勇安湯在臨床中的應(yīng)用及抗動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的機(jī)制研究。

1 四妙勇安湯概述

四妙勇安湯為治療熱毒型脫疽的一則古方，具有滋陰解毒、活血通絡(luò)功效^[2]。此方內(nèi)容最早見于華佗《神醫(yī)秘傳》，有方無名，曰：“此疾發(fā)于手指或足趾之端，先疹而后痛，甲現(xiàn)黑色，久則潰敗，節(jié)節(jié)脫落，……。內(nèi)服藥用金銀花三兩，玄參三兩，當(dāng)歸二兩，甘草一兩，水煎服。”。清末鮑相璈收載于《驗(yàn)方新編·卷二》中，并將此方命名為“四妙勇安湯”，后世多用于治療脫疽。

方中重用金銀花為君，清熱解毒，玄參瀉火解毒，配甘草加強(qiáng)銀花清熱解毒作用，當(dāng)歸活血祛瘀止痛，合玄參養(yǎng)血滋陰生新，四藥合用共奏清熱解毒、活血止痛之效，全方具有清養(yǎng)結(jié)合，毒瘀并驅(qū)的功效，是治療熱毒壅盛所致的瘡疽癰瘍的代表方劑?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四妙勇安湯中含有綠原酸、阿魏酸、甘草苷和肉桂酸等化學(xué)成分[3-4]，具有顯著的抗菌消炎、抗氧化、清除自由基、降脂、免疫調(diào)節(jié)等作用[5-6]。

2 四妙勇安湯的臨床應(yīng)用

目前，四妙勇安湯的臨床應(yīng)用日益廣泛，范圍已經(jīng)擴(kuò)展至臨床內(nèi)、外各科。冠心病屬中醫(yī)“胸痹”范疇，病理因素以毒、瘀、痰、虛為主，臨床治療中常以“祛瘀”和“化毒”為治療手段^[7]。周向鋒等^[8]認(rèn)為病毒性心肌炎病機(jī)為邪熱留連，氣陰兩虛，采用四妙勇安湯加苦參、丹參、生黃芪治療，獲得了滿意療效。腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，瘀毒、熱毒、痰毒互結(jié)，血脈閉阻，損傷腦絡(luò)，治療上以解毒為大法，輔以益氣活血養(yǎng)筋，祛風(fēng)除痰通絡(luò)。姜鴻雁^[1]等研究認(rèn)為在明確有頸動(dòng)脈粥樣硬化的患者長期加服適量加味四妙勇安湯可能有助于減輕頸動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，穩(wěn)定斑塊從而減輕腦梗死的發(fā)病率。還有以四妙勇安湯為主方加減，治療血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥、下肢深靜脈血栓，雷諾氏病，糖尿病周圍血管神經(jīng)病變等周圍血管性疾病均能取得滿意的療效[9-11]。此外，以四妙勇安湯為主方加減，還可以用于痛風(fēng)、強(qiáng)直性脊柱炎、急性胰腺炎、帶狀皰疹、結(jié)節(jié)性紅斑等疾病的治療，取得滿意的臨床療效[12-16]。

3 四妙勇安湯抗AS性疾病的機(jī)理研究

3.1 抗炎作用：

越來越多的臨床研究表明，炎癥反應(yīng)貫穿了AS斑塊形成與破裂的整個(gè)過程，而炎性細(xì)胞因子在AS的發(fā)生發(fā)展中的互相作用成為AS研究中的一個(gè)新領(lǐng)域。吳同和^[17]以清熱解毒方劑四妙勇安湯治療不穩(wěn)定性心絞痛患者，結(jié)果證實(shí)四妙勇安湯通過抑制CRP，達(dá)到拮抗炎癥反應(yīng)，改善心絞痛癥狀和心電圖表現(xiàn)的作用。李氏等^[18]建立大鼠實(shí)驗(yàn)性腹主動(dòng)脈瘤模型，應(yīng)用彈力纖維染色、CD68免疫組織化學(xué)染色觀察動(dòng)脈壁彈力纖維的損傷、巨噬細(xì)胞的浸潤，用RT-PCR和Western蛋白質(zhì)印跡方法觀察單核細(xì)胞趨化蛋白-1 （MCP-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-2 （MMP-2）的基因表達(dá)，結(jié)果四妙勇安湯組大鼠腹主動(dòng)脈的擴(kuò)張、動(dòng)脈壁彈力纖維的損傷、CD68陽性表達(dá)、MCP-1和MMP-2的基因表達(dá)程度均明顯降低，證實(shí)四妙勇安湯能通過抑制動(dòng)脈壁炎性細(xì)胞的浸潤和相關(guān)基因的表達(dá)，對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生明顯的抑制作用。

3.2 抗氧化應(yīng)激作用：

氧化應(yīng)激（oxidative stress）與AS的發(fā)生密切相關(guān)。在AS發(fā)病過程中，細(xì)胞核因子-κB的不適當(dāng)激活是引起炎癥或氧化損傷的關(guān)鍵步驟。研究表明，四妙勇安湯可降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔血脂和氧化修飾的低密度脂蛋白 （ox-LDL）水平，提高血清一氧化氮（NO）含量，其作用機(jī)制與對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)的干預(yù)有關(guān)^[19]。此外，通過高脂飼料、免疫損傷結(jié)合經(jīng)股動(dòng)脈球囊拉傷建立動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型，測(cè)定家兔血超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、MCP-1的含量及主動(dòng)脈NF-κB的表達(dá)，結(jié)果，四妙勇安組和辛伐他汀組在各時(shí)間點(diǎn)能夠不同程度的調(diào)節(jié)MDA、SOD、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及動(dòng)脈壁NF-κB表達(dá)（P<0.05或P<0.01），提示四妙勇安湯能夠抑制動(dòng)脈粥樣硬化家兔氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，以增強(qiáng)兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性^[20]。

3.3 抗凝與抑制血栓形成：

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，以及斑塊破裂和隨后的血栓形成中，除了炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激參與外，血液的高凝狀態(tài)也是關(guān)鍵性因素。炎癥可以促進(jìn)高凝狀態(tài)，引起局部血栓形成，血栓形成又放大了炎癥反應(yīng)。陳真等^[21]進(jìn)行了小鼠毛細(xì)玻管法、尾出血凝血時(shí)間法、大鼠動(dòng)-靜脈血栓形成法、體外血漿復(fù)鈣時(shí)間和凝血酶原時(shí)間的研究，結(jié)果表明四妙勇安湯提取物灌胃給藥可顯著延長小鼠尾出血時(shí)間與毛細(xì)玻管凝血時(shí)間（P<0.01）、明顯抑制大鼠血栓形成（P<0.01）、四妙勇安提取物體外給藥可明顯延長血漿復(fù)鈣時(shí)間（P<0.01）及血漿凝血酶原時(shí)間（P<0.05）。體內(nèi)、體外的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明四妙勇安湯提取物具有明顯的抗凝作用及抑制血栓形成作用。

3.4 保護(hù)血管內(nèi)皮：

內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的起始階段，也是其中心環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮的功能與多種因子相關(guān)。劉真等^[22]通過體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC），建立缺氧損傷模型，采用四甲基偶氮唑藍(lán)（MTT）實(shí)驗(yàn)觀察四妙勇安湯對(duì)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞存活率的影響，測(cè)定四妙勇安湯對(duì)缺氧內(nèi)皮細(xì)胞乳酸脫氫酶（LDH）漏出量的影響，并用免疫熒光法檢測(cè)細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）生成量的表達(dá)，結(jié)果四妙勇安湯能顯著增加 MTT 實(shí)驗(yàn)中各孔吸光度值，降低LDH漏出量，增加VEGF的生成量，提示四妙勇安湯具有血管內(nèi)皮保護(hù)的作用，保護(hù)缺氧的HUVEC損傷，其作用機(jī)制與增加細(xì)胞活性、降低缺氧造成的細(xì)胞毒性、增加VEGF的表達(dá)有關(guān)。

3.5 促進(jìn)缺血區(qū)血管新生：

動(dòng)脈粥樣硬化所造成的管腔狹窄，導(dǎo)致局部缺血缺氧甚至壞死，而治療性血管新生是改善缺血性疾病的有效治療方法。血管新生的第一步過程是內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，有研究認(rèn)為，四妙勇安湯可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的作用參與了對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（ECV304）增殖的影響^[23]；同時(shí)，對(duì)四妙勇安湯進(jìn)行拆方研究發(fā)現(xiàn)不同濃度阿魏酸均可上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA 的表達(dá)，且在1.0×102～104μg/L之間呈一定的量效關(guān)系，顯著促進(jìn)體外培養(yǎng)的ECV304細(xì)胞增殖^[24]。證實(shí)四妙勇安湯可用于冠心病等缺血性疾病的治療，以促進(jìn)新生血管的生成和缺血損傷組織的修復(fù)。

4 總結(jié)

目前，此方的臨床研究與基礎(chǔ)研究日漸深入，從抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、抑制血栓形成、保護(hù)血管內(nèi)皮及促進(jìn)血管新生等角度研究四妙勇安湯抗AS性疾病的作用機(jī)制，體現(xiàn)了中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)的治療效應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了臨床以四妙勇安湯為主加減治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的合理性。

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