淺談MircoRNA與糖尿病并發(fā)癥

摘要：

近幾年，microRNAs被發(fā)現(xiàn)不僅與糖尿病、胰島β細(xì)胞功能以及胰島素的分泌相關(guān)，而且參與了各個(gè)代謝組織的胰島素抵抗的發(fā)生。研究表明，miRNAs在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著決定性的作用。本綜述旨在闡明miRNAs在糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展中參與信號(hào)通路機(jī)制的研究，為利用miRNAs作為疾病臨床診斷的標(biāo)志物以及提供相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：MicroRNA；糖尿??；并發(fā)癥

【中圖分類號(hào)】

R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】1002-3763（2014）08-0026-01

近年來，糖尿病的發(fā)病率日益增加，由于許多因素都參與了整個(gè)疾病的發(fā)生，因此糖尿病的治療困難重重，并且糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生更是危害到患者的生命。在糖尿病并發(fā)癥的治療上不僅需要深入明確其病理生理機(jī)制，還需要了解和確認(rèn)其治療靶點(diǎn)。隨著生物學(xué)及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有證據(jù)表明miRNAs主要通過轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控來維持組織環(huán)境穩(wěn)態(tài)以及疾病發(fā)生發(fā)展過程^[1]。由于miRNAs結(jié)合靶序列的長(zhǎng)度很短，所以miRNA可以由成百上千個(gè)靶點(diǎn)。而且每條mRNA可能成為多個(gè)miRNAs的作用靶點(diǎn)，在不同的類型的細(xì)胞和組織中可以被多個(gè)miRNA調(diào)控。目前在數(shù)據(jù)庫里大約有2000多個(gè)人的miRNA，調(diào)控約達(dá)60%的編碼蛋白的轉(zhuǎn)錄本。盡管探究這個(gè)復(fù)雜的過程面臨挑戰(zhàn)，但大量研究表明miRNAs在糖尿病并發(fā)癥的病理機(jī)制調(diào)控方面發(fā)揮巨大的作用，可作為生物學(xué)標(biāo)志物診斷且為治療提供潛在的靶點(diǎn)。

目前研究表明miRNAs糖尿病并發(fā)癥的病理機(jī)制調(diào)控方面發(fā)揮巨大的作用，其機(jī)制可能是由于miRNAs參與糖尿病炎癥信號(hào)通路以及炎癥信號(hào)通路來實(shí)現(xiàn)的。糖尿病主要的發(fā)病機(jī)制是胰島素產(chǎn)生的匱乏或者對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感性下降，長(zhǎng)期循環(huán)中高血糖狀態(tài)、炎癥信號(hào)通路的激活以及相關(guān)細(xì)胞的參與導(dǎo)致了一系列并發(fā)癥的發(fā)生。盡管免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞在維持組織正常生理結(jié)構(gòu)方面具有重要的作用，但在慢性激活的狀態(tài)下，這些細(xì)胞就成為了疾病的發(fā)起者而不是防御者。此過程的發(fā)生與高血糖影響細(xì)胞因子的分泌，發(fā)揮的直接和間接調(diào)控作用密切相關(guān)。如果炎癥反應(yīng)被激活，這些細(xì)胞就會(huì)分泌大量的炎性趨化因子和細(xì)胞因子，進(jìn)一步促發(fā)炎性反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)生惡性循環(huán)。MiRNAs主要從兩個(gè)方面在糖尿病發(fā)病機(jī)制過程中發(fā)揮作用：其一是胰島β細(xì)胞丟失和胰島素分泌；其二是胰島素抵抗。除此之外，在糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中也有miRNAs的參與。

MiRNAs可以作用于整個(gè)視網(wǎng)膜、腎臟和心臟。在糖尿病患者視網(wǎng)膜中可檢測(cè)到大量的炎性因子的表達(dá)包括TNF-α，IL-1β^[2]。有研究表明許多可通過上調(diào)NF-κB來調(diào)控糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的miRNAs可以當(dāng)做生物學(xué)標(biāo)志物，主要包括miR-146a/b， miR-155， miR-132和miR-21。神經(jīng)病變是糖尿病的另一個(gè)并發(fā)癥，miRNAs參與神經(jīng)病變的機(jī)制可從視網(wǎng)膜病變和腎臟病變中推斷得出，因?yàn)槠鋮⑴c的都是微血管相關(guān)的并發(fā)癥。研究表明與NF-κB相關(guān)的miRNAs可能在神經(jīng)病變的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮作用^[3]。并且還有文獻(xiàn)指出miRNAs參與腎小球間質(zhì)纖維化的病理過程。特別強(qiáng)調(diào)的是miR-200家族參與了炎癥反應(yīng)過程和血管的生成過程，目前已證實(shí)其可通過作用靶點(diǎn)ZEB2調(diào)控上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化以及膠原的沉積^[4]。研究表明miR-216a、miR-217、miR-377、miR-93和miR-21。miR-216a和miR-217可直接作用于靶點(diǎn)PTEN，激活A(yù)kt信號(hào)通路促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生、細(xì)胞的增殖以及蛋白的合成。MiR-21可調(diào)控TGFβ信號(hào)通路與TIF和腎功能紊亂相關(guān)。

在動(dòng)脈硬化發(fā)生的各個(gè)環(huán)節(jié)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有MicroRNA參與，其主要的關(guān)注點(diǎn)是在復(fù)雜進(jìn)展的AS斑塊中觀察到內(nèi)皮細(xì)胞衰老的同時(shí)可以檢測(cè)到明顯升高的MicroRNA-34a。在冠心病患者的血清中microRNA-155水平顯著降低，而且microRNA-155通過MyD88調(diào)控巨噬細(xì)胞的分化，還可以減少巨噬細(xì)胞對(duì)oxLDL的攝取，下調(diào)炎性因子的表達(dá)。這些microRNAs無疑可以作為治療AS以及其血管并發(fā)癥的靶點(diǎn)。另外，miR-125b 可增加IL-6和MCP-1在血管平滑肌的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)主動(dòng)脈的炎癥反應(yīng)和AS的發(fā)生。并且MiR-27通過作用于大量的靶點(diǎn)來調(diào)節(jié)血管的生成、NF-κB信號(hào)通路、凋亡、細(xì)胞基質(zhì)的積累和PPAR信號(hào)通路^[5]。

糖尿病心肌病是由心臟不同類型細(xì)胞功能紊亂產(chǎn)生的，在糖尿病的心臟中可檢測(cè)到M1型巨噬細(xì)胞在心肌細(xì)胞中的募集，導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)的升高^[6]。M1型巨噬細(xì)胞的激活會(huì)進(jìn)一步激活TLR4，從而升高TNFα、IL-6和NF-ΚB。這些細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子會(huì)介導(dǎo)一系列調(diào)控反應(yīng)最終導(dǎo)致心臟的肥大、功能紊亂及心肌纖維化^[7]。參與上述過程的miRNAs包括miR-133， miR-320， miR-29， miR-30， miR-1， miR-206 及miR-21。MiR-21在細(xì)胞中表達(dá)的失調(diào)造成心肌肥大、纖維化以及心臟疾病的發(fā)生^[8]。在體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，miR-29家族調(diào)控的失調(diào)可增加膠原的產(chǎn)生進(jìn)而促使心肌肥大和纖維化的發(fā)生^[9]。另一個(gè)調(diào)控心肌疾病的CTGF是由于miR-30和miR-133水平的下調(diào)而出現(xiàn)表達(dá)抑制。MirRNAs對(duì)心臟的調(diào)控是復(fù)雜多樣的，目前面臨著許多挑戰(zhàn)，需要進(jìn)一步的深入研究才可明確其在心臟中的作用方式。

研究發(fā)現(xiàn)miRNAs在生物生長(zhǎng)發(fā)育以及疾病的發(fā)生中扮演重要角色。其功能是復(fù)雜多樣的，隨著研究技術(shù)和方法的不斷發(fā)展，miRNAs發(fā)揮生物學(xué)功能的機(jī)制越來越明確。在此過程中，闡明其與疾病的聯(lián)系，利用其作為疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)志物或者將其作為疾病的治療靶點(diǎn)提供新的治療手段無疑對(duì)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有巨大的貢獻(xiàn)，當(dāng)然這需要進(jìn)一步的深入研究才可能實(shí)現(xiàn)。

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