ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤的研究進展

摘要： ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALK-ALCL） 是一種罕見的T細(xì)胞淋巴瘤。它CD30表達(dá)陽性，而間變性淋巴瘤激酶 （anaplastic lymphoma kinase， ALK） 表達(dá)陰性。在2008 WHO淋巴瘤分類中ALK-ALCL是一個暫定的疾病類型[1]，目前，學(xué)者們還沒找到它的明確病因，且其進展較迅速，總體預(yù)后較差。鑒于此，需要對它進一步深入的研究，進而及時診斷與治療此病，改良預(yù)后。本文從形態(tài)學(xué)，遺傳學(xué)，免疫表型，臨床特征及治療等方面對該疾病的研究進展進行綜述。

關(guān)鍵詞： ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤； 形態(tài)學(xué)； 病理學(xué)； 治療

【中圖分類號】R733. 1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A 【文章編號】1002-3763（2014）04-0022-03

間變性大細(xì)胞淋巴瘤 （Anaplastic large cell lymphoma， ALCL）是由Stein等[2]在1985年首先描述的非霍奇金淋巴瘤。ALCK以淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)浸潤和竇狀隙內(nèi)播散為主要特征，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富，成多核性，細(xì)胞膜表面或者核周區(qū)（Golgi region）強烈表達(dá)CD30抗原。根據(jù)ALK是否表達(dá)，臨床將ALCL分成ALK+ALCL和ALK+ALCL兩類。

1. 形態(tài)學(xué)

ALK-ALCL和ALK+ALCL在形態(tài)學(xué)上沒有顯著的差異，都表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)組織器官中通過淋巴竇彌漫浸潤，進而出現(xiàn)硬化或嗜酸性粒細(xì)胞增多這樣的特點，應(yīng)區(qū)別于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma， CHL）。但目前，某些特殊類型的ALK-ALCL與霍奇金淋巴瘤形態(tài)組織學(xué)結(jié)構(gòu)相似，難以區(qū)分，如小細(xì)胞型ALK-ALCL與CD30+的外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）。

2. 免疫表型

ALK-ALCL、ALK+ALCL與大部分經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤（HD）形態(tài)組織學(xué)上難以區(qū)分，但免疫表型略有差別，可以協(xié)助臨床診斷。ALK-ALCL通常表達(dá)CD2、CD3、CD5和CD4，低表達(dá)細(xì)胞膜穿透蛋白（epithelial membrane antigen， EMA），而較少表達(dá)CD8。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ALK-ALCL也表達(dá)存在于ALK+ALCL中的細(xì)胞毒分子TIA1、粒酶B和EMA。在已有的完善免疫表型與分子學(xué)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Pax5標(biāo)記可以區(qū)分HD（包括經(jīng)典的霍奇金淋巴瘤和“灰色”淋巴瘤）與ALK-ALCL。研究發(fā)現(xiàn)，HD表達(dá)Pax5，而在ALK-ALCL很少表達(dá)Pax5。Kawakami K[3]等報道了一例難治性ALK-ALCL，發(fā)現(xiàn)其中有Pax5表達(dá)和TCR-r基因重排。近年來，學(xué)者發(fā)現(xiàn)對于形態(tài)上難以鑒別的ALK-ALCL與PLCT-NOS，需要主要從免疫表型CD30和TCR蛋白上相區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)，CD30在ALK ALCL中表達(dá)強陽性，在PLCT-NOS中通常不表達(dá)，這可以用來鑒別區(qū)別不明顯的ALK-ALCL與PLCT-NOS。TCR蛋白在ALK-ALCL中通常缺乏表達(dá)，會出“現(xiàn)裸細(xì)胞”（Null細(xì)胞表型），而在PTCL-NOS的表達(dá)是多變的，而黃文濤[4]等研究發(fā)現(xiàn)clusterin（TCR蛋白的一種）在ALK-ALCL與PLCT-NOS的表達(dá)中具有重要的意義。

遺傳學(xué)

目前對于T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)的遺傳學(xué)研究尚少，主要集中在對ALK-ALCL與ALK+ALCL的研究上。研究發(fā)現(xiàn)[5]，ALK-ALCL中缺少由TCR基因克隆性重排所致的t（2；5）（p23；q35）基因易位，而74%–90%的ALK+ALCL中存在上述基因的易位。通過高通量基因組檢測分析與比較基因組雜交技術(shù)（CGH）的研究發(fā)現(xiàn)ALK-ALCL區(qū)別于ALK+ALCL和PTCL-NOS，是一個不同于這兩種疾病的新的遺傳群體[6]。王苗[7]等用陣列比較基因組雜（aCGH）技術(shù)檢測了25例ALCL，發(fā)現(xiàn)其在分子遺傳學(xué)上變化較為復(fù)雜，即存在遺傳學(xué)不平衡性，主要是染色體的變化，其中，染色體片段的擴增現(xiàn)象多于缺失。

遺傳學(xué)位點的變化，如2q21.3、6p22.1及3p25.1在ALK+ALCL與ALK-ALCL之間存在顯著地差異。ALK-ALCL在干擾素4（IRF4）中表達(dá)缺失，可以用來鑒別IRF4有所表達(dá)的ALK+ALCL與皮膚型ALCL。最近研究發(fā)現(xiàn)[8]，ALK-ALCL具有激活腫瘤的功能，它通過基因t（6；7）（p25.3；q32.3）易位，導(dǎo)致雙特異性磷酸酶（DUSP22）的表達(dá)異常，進而抑制T細(xì)胞抗原受體信號MAPK和ERK2的激活。

4 臨床表現(xiàn)

研究表明[10-12]，ALK-ALCL患者男女均可發(fā)病，但以男性為主。它在好發(fā)人群中年齡有差別，ALK- ALCL好發(fā)人群在45-60歲，而ALK+ALCL病人的平均年齡是31.5歲。ALK- ALCL與ALK+ALCL臨床表現(xiàn)不同，不同點見表1。從表中它們的不同點可以看出ALK- ALCL通常位于III–IV階段，表現(xiàn)是B癥狀，國際預(yù)后指標(biāo)（IPI）評分高，乳酸脫氫酶（LDH）水平高，且呈浸潤過程[13，14]。近年來[15，16]，報道了罕見的ALK-ALCLA病例。其中，一名為確診的7歲女孩（年齡小），一例以全身毛細(xì)血管滲透綜合征（Systemic Capillary Leak Syndrome，SCLS）為首要臨床表現(xiàn)。ALK-ALCL表現(xiàn)的腫瘤可以發(fā)生在乳房（通常與乳房植入時硅膠填充物有關(guān)），也可以發(fā)生在直腸（與直腸潰瘍）。ALK- ALCL白血病表現(xiàn)的患者也有報道[19]，此患者在疾病確診的7個月后死亡，死因是大量淋巴細(xì)胞在外周浸潤及胸腔積液的形成。研究表明[20]ALK-ALCL通常不累及神經(jīng)中樞系統(tǒng)（central nervous system， CNS），倘若累及神經(jīng)中樞，病程進展非常快，神經(jīng)功能退化明顯，預(yù)后差。

5. 預(yù)后及影響預(yù)后的因素

研究表明[13，21]，ALK- ALCL和ALK+ALCL患者預(yù)后有差別，其中ALK- ALCL患者的預(yù)后較差，5年生存率（overall survival， OS）為（30-49）%，而ALK+ALCL的OS為（70-89）%。成人ALK- ALCL經(jīng)常復(fù)發(fā)（目前它普遍采用的是CHOP或MACOP-B方案，一般對阿霉素化療也有效）。其中，ALK- ALCL病例中大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性ALCL患者的預(yù)后比PTCL-NOS[22]好，其5年無進展生存期（PFS）與總生存率（OS）分別是 39%vs20%（P = 0.01）和51%vs32%（P = 0.02），但并不是所有的報道支持之一觀點[23]。

ALK的表達(dá)對病人預(yù)后的影響不同，最先是通過觀察105例成人間變性大細(xì)胞淋巴瘤病例中（包括T細(xì)胞和空細(xì)胞表型[24]）發(fā)現(xiàn)的。ALK+ALCL患者的預(yù)后比ALK- ALCL[25]好，其5年OS與5年P(guān)FS分別是86%vs58%（P<0.001）和76%vs48%（P<0.001）。

國際預(yù)后指數(shù)（International Prognostic Index， IPI）評價因素主要

包括年齡，分級及受累部位及LDH水平。IPI的高低可以影響ALK- ALCL和ALK+ALCL生存率以及它們的病變程度和致病的高危因素。研究發(fā)現(xiàn)，IPI越高預(yù)后越差。GELA 多因素分析實驗表明，年齡大于40歲，B2微球蛋白增高，肝臟受累，和IPI都是影響ALK-ALCL預(yù)后的因素。亦有研究報道，凋亡抑制因子，如活化的caspase 3，Bcl-2和P19 與ALK-ALCL臨床預(yù)后也有關(guān)。對143例 ALK±ALCL患者分析得到，神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（CD56）的表達(dá)提示預(yù)后不佳，其中，CD56陽性和CD56陰性的ALCL的5年生存率分別 為28%vs65%（P = 0.002）[23]。謝彥等對國內(nèi)45例系統(tǒng)性ALCL（其中ALK-ALCL11例）臨床分析發(fā)現(xiàn)，ALK表達(dá)均與患者預(yù)后無顯著相關(guān)性，而且，性別、年齡、Ann Arbor 分期，有無B癥，腫塊大小，血清LDH水平和一線APBSCT治療均與患者的預(yù)后無關(guān)，預(yù)后僅與初始療效有顯著相關(guān)性，這些提示一些臨床特征或分子標(biāo)志物可能無法很準(zhǔn)確地反映疾病的預(yù)后，有必要繼續(xù)尋找用于預(yù)后評估的一些新靶點[26]。

6.治療

6.1 原發(fā)性ALK ALCL治療

ALK-ALCL最佳的治療方案是尚有爭議的。主要原因有如下：本病罕見，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，近年來，針對此病與其他T細(xì)胞淋巴瘤（大部分外周T細(xì)胞淋巴瘤）進行的均是前瞻性研究，缺少專門針對此疾病的隨機試驗研究，針對成人ALCL患者的研究通常是呈回顧性的，且規(guī)模比較小，沒有說服力。

在回顧性研究中，ALK-ALCL患者常使用第二代和第三代化療藥物，但比常規(guī)治療方案治療強度增加，其客觀緩解率（ORR）為84%，完全緩解（CR）為56%，10年無進展生存率（PFS）為28%，，其療效與常規(guī)方案（CHOP即環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，強的松）相比，變化不大[27]。研究表明，使用ACVBP方案（阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春地辛，博萊霉素，強的松），加上大劑量氨甲喋呤，異環(huán)磷酰胺，足葉乙甙，天冬酰胺酶，與阿糖胞苷或者M-BACOD（氨甲喋呤，博萊霉素，阿霉素，環(huán)磷酰胺，長春新堿，地塞米松），VIMMM（VM26，環(huán)磷酰胺，米托蒽醌，甲基，氨甲喋呤）/ ACVBP與CHOP方案相比，療效更好。但此研究中沒有根據(jù)ALK表達(dá)狀態(tài)對患者進行分類。有學(xué)者在NHL-B1中，研究了710例病人，其中ALCL占9.4%（67人），此試驗中使用依托泊苷聯(lián)合CHOP方案進行治療，整個治療時間從常規(guī)的21天減少到14天，CR則從79%升到88%，5年EFS增加了12%。但此報道中由于ALCL的數(shù)量不多，而且ALK的表達(dá)狀態(tài)未知，尚不能得到依托泊苷聯(lián)合CHOP方案更好的結(jié)論。在NHL-B2研究的多因素分析中，對689例浸潤性淋巴瘤患者其中僅23例ALCL進行研究，采用CHOP-21與CHOP-14方案進行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CHOP-21相比，CHOP-14可提高EFS和OS[28]，，但此報道中ALCL的患者很少，且不是專門對ALK-ALCL患者的研究，所以不能得出有效結(jié)論。此方案主要存在感染的毒副作用。有研究報道，阿侖單抗（CD52單克隆抗體）聯(lián)合CHOP方案用于治療24例外周T細(xì)胞淋巴瘤患者（3例ALK-ALCL），治療的患者全部獲得CR，他們的平均反應(yīng)時間是11個月，且主要存在感染的癥狀，表明感染是其主要的毒性作用。

近年來，自體干細(xì)胞移植（Autologous stem cell transplantation，ASCT）研究越來越受到重視，可能成為ALK-ALCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究發(fā)現(xiàn)，高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植可作為ALK-ALCL的挽救治療方案。在NLG-T-02的研究中發(fā)現(xiàn)， 160例PTCL（病例確診），其中包括 31例ALK-ALCL（占31%），此類患者多數(shù)為疾病晚期，并伴有B癥狀和高血清乳酸脫氫酶。對其中的115例進行HDT/ ASCT處理，其中有90例移植3個月后獲得CR，26%患者早期治療失敗，治療相關(guān)死亡率為4%，其中83例患者存活，5年OS和PFS分別為51%（95%置信區(qū)間：43%-59%）和44%（95%置信區(qū)間：36%-52%），此方案說明用于ALK- ALCL患者治療效果是最好的[29]。

6.2 治療復(fù)發(fā)或難治性疾病

目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案用于治療復(fù)發(fā)或難治性ALCL。有一項回顧性研究表示HDC / ASCT主要用于難治性/復(fù)發(fā)性ALCL患者[30]，但異體移植在復(fù)發(fā)/難治性ALCL患者中的治療作用有待確定。在最近的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，對77例T細(xì)胞淋巴瘤（ALCL占35%）預(yù)處理后再進行異體干細(xì)胞移植（Allogeneic stem cell transplantation， allo-SCT），5年EFS變?yōu)?8%，OS變?yōu)?5%，二耐藥淋巴瘤患者受益于allo-SCT，5年OS為29%，但ALK表達(dá)狀態(tài)對生存率沒有影響。亦相關(guān)研究表明，造血干細(xì)胞移植用于難治、復(fù)發(fā)ALCL年輕患者治療效果會更好。

6.3 新的藥物或?qū)嶒灧椒?/p>

6.3.1 CD30抗體相關(guān)藥物，是一個很有前景的目標(biāo)治療藥物。目前，各種CD30抗體相繼出現(xiàn)，主要包括SGN-30，MDX-060和XmAb2513，但這些藥物在淋巴瘤中的治療活性較弱。而CD30抗體共軛藥物brentuximab vedotin（SGN-35）在HL和ALCL中有具有良好的活性，此藥物是由CD30單克隆抗體與微管蛋白E結(jié)合組成[31]。有研究對58個病人（其中ALK-ALCL占72%）用CD30抗體共軛藥物進行臨床試驗，結(jié)果整體反應(yīng)率為86%，CR為57%，平均反應(yīng)時間13個月，平均PFS為14.6個月，未顯示平均OS，這些說明所有患者均取得一致的抗癌水平?；诖?，2011年8月，美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了SGN-35 可以用于至少一次藥物化療失敗的系統(tǒng)性ALCL患者的治療。鑒于此藥物的安全性，學(xué)者提出SGN-35聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案治療系統(tǒng)性ALCL，此方案有待進一步展開研究[25]。

6.3.2 氨甲喋呤類似物普拉曲沙（Pralatrexate）：普拉沙曲一種新型葉酸類似代謝物的靶向抑制劑，評價普拉曲沙的標(biāo)準(zhǔn)：為單獨給藥治療10例PTCL患者，其治療方案為劑量30mg/m2 ，3～5min內(nèi)靜脈推注，前6周每周1次，7周為一個周期[32]。有研究利用此藥物治療57例B/T細(xì)胞的淋巴瘤患者，其中，只有兩例ALCL患者（1例ALK-ALCL），患者獲得CR。

6.3.3 放射免疫治療：在T細(xì)胞NHL中具有潛在的價值，目前，131I-抗CD45放射治療已用于臨床前研究。其他有效的放射免疫療法包括是碘-抗CD25，釔-抗CD25/CD5[33]。

6.3.4 來那度胺（lenalidomide）：初步研究僅局限于單劑量來那度胺治療復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞NHL，包括ALCL（ORR為30%）。

6.3.5 組蛋白去乙酰化酶：它可以增加DNA與組蛋白之間的引力， 使松弛的核小體變得十分緊密， 不利于特定基因的表達(dá)（包括一些腫瘤抑制基因）。在研究皮膚T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)處理相關(guān)試驗中證實了此藥物的活性及安全性，但該藥物在系統(tǒng)性ALCL治療中沒有出現(xiàn)具體的分析數(shù)據(jù)[34]。

6.3.6 硼替佐米：是第一個進入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑。目前，蛋白酶體抑制劑和組蛋白去乙?；敢种苿┲g的協(xié)同作用已應(yīng)用于臨床前研究。在ALCL中存在核因子活化（NF）-kappaβ，使用硼替佐米時，可以明顯減少其抑制因子I-kappaβ的降解，阻斷了NF-Kβ的激活從而抑制細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞凋亡，起到抗腫瘤作用，而單劑量硼替佐米主要應(yīng)用于惡性腫瘤的試驗[35]。研究表明，硼替佐米聯(lián)合CHOP方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)/難治性T細(xì)胞NHL（包括ALCL）的試驗中已經(jīng)取得了良好的治療效果[36]。

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