免疫療法戰(zhàn)腫瘤

“腫瘤免疫療法”力壓鈣鈦礦型太陽(yáng)能電池、結(jié)構(gòu)生物學(xué)指導(dǎo)疫苗設(shè)計(jì)、迷你器官等重磅成果，在《科學(xué)》雜志評(píng)選的2013年度十大科技進(jìn)展中獨(dú)占鰲頭。不過(guò)，免疫療法到底是個(gè)什么樣的東西，其對(duì)付腫瘤時(shí)都有哪些神奇表現(xiàn)呢？

“科利”毒素

說(shuō)起免疫，或許很多人都能說(shuō)道兩句。比如人們常會(huì)認(rèn)為，某類食物攝入有助于提高免疫力，經(jīng)常發(fā)燒感冒要?dú)w咎于免疫功能的萎靡。這些看法有些來(lái)自日常生活的經(jīng)驗(yàn)，有些源于對(duì)免疫學(xué)一鱗半爪的了解。不過(guò)，免疫功能賦予機(jī)體對(duì)抗疾病的能力，這幾乎是人所共知的。

長(zhǎng)期的進(jìn)化賦予機(jī)體強(qiáng)大而系統(tǒng)的免疫功能，維護(hù)著機(jī)體的健康。直到現(xiàn)在，對(duì)于大部分傳染性疾病，藥到病除依然是一種奢望。對(duì)付這類疾病，除了依靠免疫力自行恢復(fù)健康外，更有效地是借助疫苗的力量拒敵于外。可以說(shuō)，疫苗的廣泛付諸實(shí)用，可謂醫(yī)學(xué)史上最大的進(jìn)步之一。

在疫苗的幫助下，鼠疫、流感、天花等曾經(jīng)殺人無(wú)數(shù)的傳染性疾病停下了屠戮生靈的腳步。人們?cè)谝?jiàn)識(shí)免疫之偉力的同時(shí)，也萌生出利用免疫學(xué)的手段對(duì)付腫瘤等非傳染性疾病的愿望。

事實(shí)上，研究者在1890年代就開(kāi)始了這方面的嘗試。彼時(shí)的紐約有一位名叫威廉·科利（William Coley）的醫(yī)生，因?yàn)榫康氖中g(shù)技能而被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為“外科明日之星”。他遇到了一位因惡性肉瘤前來(lái)求醫(yī)的17歲少女。盡管科利盡全力為其進(jìn)行了截肢手術(shù)，去除了肉眼可見(jiàn)的病灶，但沒(méi)過(guò)多久這名女孩依然因?yàn)槟[瘤的轉(zhuǎn)移不幸離世。

這一病例對(duì)科利打擊很大，他試圖突破原有的窠臼，找到治療腫瘤的新方法。很快，一則惡性肉瘤被神奇治愈的病例給他帶來(lái)了靈感。

這位幸運(yùn)患者的病灶位于臉部。在之前的治療過(guò)程中，腫瘤組織雖經(jīng)數(shù)次切除，但每次都會(huì)復(fù)發(fā)，更加糟糕的是由于無(wú)菌理念在當(dāng)時(shí)并未深入人心，這位患者手術(shù)創(chuàng)面還感染了化膿性鏈球菌?？股氐陌l(fā)明尚待數(shù)十年之后，因此當(dāng)時(shí)患者只能依靠自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗鏈球菌的侵襲。這時(shí)奇跡發(fā)生了，雖然鏈球菌導(dǎo)致的感染讓這位患者不時(shí)高燒，但每次高燒之后，腫瘤組織都會(huì)縮小一些。在歷經(jīng)數(shù)次高燒之后，不但鏈球菌的跡象蕩然無(wú)存，腫瘤組織也消失殆盡，患者最終痊愈出院。

受這一病例啟發(fā)，科利雄心勃勃地開(kāi)始了大膽嘗試：向腫瘤病灶中注射鏈球菌。也許是幸運(yùn)女神的眷顧，第一次嘗試便大獲成功，一位全身多處發(fā)生轉(zhuǎn)移的肉瘤患者被完全治愈，并又健康地存活了26年，最終因心臟病離開(kāi)人世。

科利的成功震驚了當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界，人們將其制備的鏈球菌譽(yù)之為“科利”毒素。不過(guò)在接下來(lái)的嘗試中，科利醫(yī)生的幸運(yùn)似乎用光了。雖然他猜測(cè)到此前的成功可能與免疫有關(guān)，但由于缺乏系統(tǒng)的前期試驗(yàn)以及對(duì)個(gè)中機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)，之后受試者療效參差不齊，甚至有兩位病人命殞鏈球菌感染。

不過(guò)，腫瘤免疫治療的先河自此開(kāi)啟，其潛力也被不斷地挖掘，直至今天。

兩面開(kāi)花

就傳統(tǒng)而言，腫瘤治療的三大基石分別是手術(shù)、化療和放療。這三種方式發(fā)展到現(xiàn)在的確讓患者獲益良多，不過(guò)其“殺敵一千，自損八百”的缺陷也很明顯，即在腫瘤病灶得到清除或毒殺之時(shí)，機(jī)體正常組織也受到了很大損傷。

而疫苗在對(duì)抗感染性疾病的征程中戰(zhàn)功赫赫，將其改造成為治療性疫苗來(lái)對(duì)付腫瘤是自然而然的想法。

眾所周知，腫瘤細(xì)胞與人體正常細(xì)胞“同文同種”，只是前者一些基因的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生突變導(dǎo)致其“墮入深淵”。這些腫瘤細(xì)胞就如同機(jī)體內(nèi)的“間諜”一樣，不但“穿著打扮”與正常細(xì)胞多有雷同，而且在突變基因幫助下，還能避開(kāi)機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。腫瘤疫苗的作用就是要調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)識(shí)別混入我方陣營(yíng)的間諜，并召喚反間諜力量將腫瘤聚而殲之。

目前在此類疫苗研發(fā)中，最耀眼的莫過(guò)于以樹(shù)突狀細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗。2010年，美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該國(guó)“登德雷翁”公司一款名為PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的臨床研究中，相較標(biāo)準(zhǔn)療法，該疫苗治療的患者多活了3～4個(gè)月。別看這短短幾個(gè)月，對(duì)于晚期前列腺癌的治療而言，已是大幅進(jìn)步。

還有一個(gè)更新的病例：2011年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主拉爾夫·斯坦曼是樹(shù)突狀細(xì)胞研究的奠基人和開(kāi)創(chuàng)者，盡管他在獎(jiǎng)項(xiàng)公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而離世，但依靠其自行制備的樹(shù)突狀細(xì)胞不斷向自身免疫系統(tǒng)報(bào)告癌細(xì)胞，斯坦曼雖身荷重癥，但仍帶癌生存了4年之久，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)平均水平。

如果說(shuō)樹(shù)突狀細(xì)胞的作用是發(fā)送警報(bào)，那么免疫反應(yīng)中抗原與抗體的結(jié)合可謂針尖對(duì)麥芒的肉搏戰(zhàn)，而且二者的結(jié)合就像一把鑰匙開(kāi)一把鎖一樣，非常之特異。借此特點(diǎn)制備得到的針對(duì)特異靶點(diǎn)的抗體藥物因?yàn)榫邆涓咝У投镜奶攸c(diǎn)，與傳統(tǒng)化療藥物已呈分庭抗禮之勢(shì)。

我們知道，腫瘤細(xì)胞的一個(gè)厲害之處在于它能不停地分裂增殖，而不像正常細(xì)胞那樣令行禁止。背后的原因是前者對(duì)機(jī)體的調(diào)控信號(hào)裝聾作啞，不斷地自行發(fā)出生長(zhǎng)信號(hào)?？梢韵胍?jiàn)，這時(shí)如果通過(guò)某種方式卡斷發(fā)送信號(hào)的線路，腫瘤的增殖速度必然會(huì)受到嚴(yán)重影響。

基于這一原理的抗體藥物應(yīng)運(yùn)而生。1997年，針對(duì)血液腫瘤的“利妥昔”單克隆抗體就被美國(guó)藥管局批準(zhǔn)使用。過(guò)后不久，以實(shí)體瘤為攻擊靶點(diǎn)的“曲妥珠”單克隆抗體也獲批上市。迄今已有數(shù)十種抗體腫瘤藥物付諸臨床，研制中的更是多達(dá)數(shù)百種。

新靶點(diǎn)，新希望

腫瘤細(xì)胞要想在機(jī)體內(nèi)安營(yíng)扎寨，不但要躲避免疫系統(tǒng)的圍追堵截，而且還要抓住機(jī)會(huì)壯大實(shí)力，擴(kuò)展地盤(pán)?？茖W(xué)家通過(guò)細(xì)致研究了解到腫瘤的這些特點(diǎn)后，便把它們當(dāng)作攻擊的靶點(diǎn)，而免疫療法正是發(fā)起攻擊的利器。

《科學(xué)》雜志此次在評(píng)價(jià)腫瘤免疫療法時(shí)，專門(mén)提到了PD-1/PD-L這對(duì)分子。PD-1就待在T細(xì)胞上，被稱為受體，而PD-L則游離在細(xì)胞之間作為配體，這對(duì)配體-受體分子在2013年可謂大放異彩，堪稱年度明星分子。

當(dāng)初在PD-1/PD-L剛被發(fā)現(xiàn)那會(huì)兒，研究者誤以為其與細(xì)胞凋亡有關(guān)，但此后發(fā)現(xiàn)它們的真正角色是幫助細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。

那么，PD-1/PD-L是如何發(fā)揮這一作用的呢？在人體的免疫系統(tǒng)中，對(duì)付腫瘤的主要力量是T細(xì)胞。據(jù)估計(jì)人體內(nèi)的T細(xì)胞種類超過(guò)一千萬(wàn)種，不同的T細(xì)胞針對(duì)著不同的病原。當(dāng)T細(xì)胞識(shí)別出腫瘤細(xì)胞時(shí)，會(huì)迅速激活增殖并開(kāi)展攻擊。

腫瘤細(xì)胞也不是吃素的，它通過(guò)大量生產(chǎn)PD-L，使之紛紛與周邊T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合。這就好比沖鋒槍卡了殼一樣，T細(xì)胞此時(shí)會(huì)停止活化和增殖，腫瘤細(xì)胞也就實(shí)現(xiàn)不戰(zhàn)而屈人之兵的目的。

于是有科學(xué)家想到，如果針對(duì)PD-1/PD-L制備出一些特異性的抗體并注入機(jī)體，飽和式地與PD-1或PD-L相結(jié)合，使二者無(wú)法狼狽為奸，豈不可以化解這一難題？沒(méi)錯(cuò)，根據(jù)目前研究結(jié)果，基于這一原理開(kāi)發(fā)的藥物對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌或腎癌等都有不同程度的療效。在黑色素瘤領(lǐng)域效果尤為顯著，被很多專家認(rèn)為是該領(lǐng)域近年來(lái)里程碑式的進(jìn)步。

不過(guò)，盡管一個(gè)又一個(gè)進(jìn)展為攻克腫瘤的藍(lán)圖添上更多亮色，但依然存在客觀反應(yīng)率的問(wèn)題。也就是說(shuō)，由于腫瘤異質(zhì)性的存在，即便是免疫療法也不能放之四海而皆準(zhǔn)?？梢哉f(shuō)，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞如同哈哈鏡兩側(cè)的彼此，認(rèn)識(shí)腫瘤與了解自身既是一段同步的旅程，也是一段漫長(zhǎng)的征途。

（作者為科普作家）