白藜蘆醇藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

陳小林，張子龍，高天慧，張化為，姜 祎，王 薇，張東東，李玉澤，宋小妹

（陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046）

白藜蘆醇（Res）是一種天然多酚，是許多植物受到刺激時(shí)產(chǎn)生的抗毒素，也稱為3，5，4'-三羥基二苯乙烯，分子式C14H12O3，相對分子量228.25，具有順式和反式兩種構(gòu)型，屬于非黃酮類多酚化合物［1-3］，主要存在葡萄、虎杖、花生、藍(lán)莓、桑葚、決明子、何首烏等植物中［4］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，Res具有多種藥理作用，其中包括抗炎［5］、抗腫瘤［6］、抗細(xì)菌［7］、抗抑郁［8］、抗氧化［9］等藥理活性。隨著對Res藥理作用研究的不斷深入，不僅發(fā)現(xiàn)Res 通過多途徑多靶點(diǎn)發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡等作用，還發(fā)現(xiàn)其具有治療糖尿病、抗菌、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)等藥理作用。近年來，Res 抗腫瘤機(jī)制成為研究熱點(diǎn)［10］，但完整的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)還沒有形成，需進(jìn)一步研究。除此之外，白藜蘆醇在治療糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、抗炎、抗菌、抗病毒等作用機(jī)制研究方面缺乏詳細(xì)的總結(jié)。因此，本文對近幾年來白藜蘆醇的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)行了歸納總結(jié)，分析了目前的研究現(xiàn)狀并為后續(xù)研究提出了建議，為其開發(fā)與利用提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 抗腫瘤作用

研究表明，Res 對乳腺癌、肺癌、前列癌、胰腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌、卵巢癌、骨癌、結(jié)腸癌等多種腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，且對正常細(xì)胞無明顯毒副作用。近年來，Res 的抗腫瘤作用機(jī)制成為研究熱點(diǎn)，新的作用靶點(diǎn)及通路不斷被發(fā)現(xiàn)，為其早日應(yīng)用于臨床腫瘤治療提供科學(xué)依據(jù)。白藜蘆醇的抗癌作用及機(jī)制總結(jié)見表1和圖1。

圖1 白藜蘆醇抗腫瘤作用信號通路圖Fig.1 The anti-tumor signaling pathway of resveratrol

表1 白藜蘆醇的抗癌作用機(jī)制Tab.1 Mechanism of anti-cancer action of resveratrol

續(xù)表

1.1 抗乳腺癌活性

Res 通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）去磷酸化抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（Enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2，EZH2）的表達(dá)，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和生長［11］。另外，Res 還能通過調(diào)節(jié)E2/ERα/NGB 信號通路［12］，microRNAs［13］和Notch 通路，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。Wu 等人［14］研究發(fā)現(xiàn)，Res 主要通過抑制細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡來抑制癌細(xì)胞的增殖。Res 還可通過抑制脂肪細(xì)胞肥大和肥胖相關(guān)的脂肪組織失調(diào)來抑制肥胖相關(guān)炎癥和乳腺腫瘤生長［15］。Giménez-Bastida 等人［16］首次對生理相關(guān)的Res 代謝物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌有促衰老作用。

Yar Saglam 等人［17］研究發(fā)現(xiàn)Res 能增加活性半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase-3/7）水平，并抑制N-鈣粘蛋白、β-連環(huán)蛋白、波形蛋白的mRNA 和蛋白質(zhì)水平，同時(shí)顯著下調(diào)纖維連接蛋白、Twist1、Twist2、Zeb1 和Zeb2 基因的mRNA 水平，同時(shí)提高E-鈣粘蛋白基因的mRNA 和蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡、遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelialmesenchymal transition，EMT）。Sun等人［18］研究發(fā)現(xiàn)在體外Res 可抑制轉(zhuǎn)化生長因子并誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移，減少基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌。另外，Res 在體內(nèi)可抑制攜帶MDA231 乳腺癌腫瘤的遷移。Schmidt等人［19］研究表明Res 能使MCF-7 乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性，主要與乙二醛酶Ⅰ（Glyoxalase I gene，GLO1）活性降低和線粒體細(xì)胞損傷有關(guān)。Res 與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用還可以有效抑制細(xì)胞生長和遷移，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［20-21］。

1.2 抗肺癌活性

Li 等人［22］通過研究發(fā)現(xiàn)Res 能夠促進(jìn)順鉑對肺癌細(xì)胞殺傷作用。另外，Liu 等人［23］經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)Res 和姜黃素聯(lián)合應(yīng)用能夠有效抑制大鼠肺癌的發(fā)生。Li 等人［24］研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（Protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）可能是治療肺癌的新靶點(diǎn)，而Res 對PRMT5 的抑制或下調(diào)，顯著增強(qiáng)了對癌細(xì)胞的化療作用。

Res 通過Wnt通路控制細(xì)胞程序性死亡-配體1（Programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達(dá)來抑制肺癌細(xì)胞，其機(jī)制是先激活沉寂信息調(diào)節(jié)因子SIRT1（Sirtuin 1）去乙酰化并穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子，鋅指轉(zhuǎn)錄因子（Snail）反過來抑制人軸蛋白抑制蛋白2（Axin2）的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致破壞復(fù)合物的分解，并增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白/T 細(xì)胞因子（T cell factor，TCF）與PD-L1 啟動子的結(jié)合［25］。

1.3 抗前列腺癌活性

Res 能抑制前列腺癌細(xì)胞的生長、增殖、擴(kuò)散和侵襲，以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡等。Res 通過干擾雄激素受體（Androgen receptor，AR）和趨化因子受體（CXC-chemokine receptor 4，CXCR4）途徑抑制二氫睪酮誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞生長［26］。Res 還能通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TNF receptor associated factor 6，TRAF6）/NF-κB/SLUG 抑制EMT，進(jìn)而有效控制前列腺癌細(xì)胞的生長和增殖［27］。Wang 等人［28］研究表明，Res 通過低氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1 Alpha，HIF-1α）/活性氧（Reactive oxygen species，ROS）/p53信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡。Kumar等人［29］發(fā)現(xiàn)Res 能夠有效的下調(diào)microRNA 致癌基因的磷酸酶和緊張素同系物（Phosphatase and tensin homolog，PTEN），表現(xiàn)出預(yù)防和治療前列腺癌作用。除此之外，Res 通過靶向抑制前列腺基質(zhì)細(xì)胞生長因子（Hematopoietic growth factor，HGF）的分泌和前列腺癌上皮細(xì)胞上調(diào)E-鈣粘蛋白來抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和侵襲［30］。

1.4 抗直腸癌活性

Sawata 等人［31］研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸結(jié)合的Res 能夠有效抑制直腸癌細(xì)胞系HCT116 細(xì)胞的增殖。Res 處理過的HCT116 細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-β3（Transforming growth factor beta-3，TGF-β3）和腫瘤壞死因子-β（Tumor necrosis factor-β，TNF-β）的表達(dá)顯著降低并下調(diào)p65-NF-κB 的表達(dá)，因此Res 能夠有效抑制腫瘤的生長和侵襲［32］。Buhrmann 等人［33］首次研究表明TNF-β/TNF-β-受體信號傳導(dǎo)控制直腸癌細(xì)胞的增殖，然而Res 能下調(diào)此信號的炎癥反應(yīng)甚至下調(diào)NF-κB 和粘著斑激酶（Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）［34］，從而調(diào)節(jié)直腸腫瘤細(xì)胞的生長、增殖和侵襲。Res 和白杉醇通過組蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase 3，HDAC3）/p300 介導(dǎo)的NF-κB 信號傳導(dǎo)上調(diào)直腸癌中的PD-L1 表達(dá)，提高直腸癌細(xì)胞的凋亡率［35］。因此，NF-κB 信號通路可能是Res治療直腸癌的有效途徑。

另外，Res 可以通過抑制小泛素樣修飾蛋白1（Small ubiquitin-like modifier 1，SUMO1）的表達(dá)和核轉(zhuǎn)位來下調(diào)結(jié)腸直腸癌的炎癥［36］。Gavrilas 等人［37］研究發(fā)現(xiàn)Res與姜黃素聯(lián)合應(yīng)用能增強(qiáng)抑制直腸癌細(xì)胞增殖的作用，并首次提出調(diào)節(jié)癌細(xì)胞凋亡的基因PMAIP1、BID、ZMAT3、CASP3、CASP7和FAS將會成為Res和姜黃素聯(lián)合應(yīng)用治療直腸癌的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)Res 能夠誘導(dǎo)Raf-1 激酶抑制蛋白（Raf-1 kinase inhibitory protein，RKIP）的表達(dá)，進(jìn)而抑制直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［38］。

1.5 抗胰腺癌活性

Srivani 等人［39］經(jīng)過使用計(jì)算機(jī)方法探索出Res和HIF-1α 之間的相互作用并對其在胰腺癌治療中的空間結(jié)構(gòu)排列進(jìn)行計(jì)算，得出Res結(jié)合HIF-1α 能夠有效的抑制胰腺癌增殖和生長。Res 還可抑制缺氧誘導(dǎo)的胰腺星狀細(xì)胞活化，阻斷胰腺星狀細(xì)胞與胰腺癌細(xì)胞之間的相互作用，并抑制胰腺癌的惡性進(jìn)展和間質(zhì)結(jié)締組織增生［40］。除此之外，Res 衍生物三乙?；邹继J醇通過上調(diào)miR-200家族成員來抑制EMT，調(diào)節(jié)Shh 通路有效抑制人胰腺癌細(xì)胞的生長，而不影響正常胰腺上皮細(xì)胞的生長［41］。

1.6 抗甲狀腺癌活性

Res 在體內(nèi)外能有效的抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖，主要與信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（Signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）信號傳導(dǎo)的狀態(tài)有關(guān)［42-43］。Res 不僅自身對癌癥細(xì)胞有抑制作用，還能增強(qiáng)雷帕霉素［44］和維甲酸［45］等藥物的治療作用。Res 和雷帕霉素聯(lián)合應(yīng)用后，能夠通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR 信號通路來抑制腫瘤的生長，并增強(qiáng)雷帕霉素對甲狀腺腫瘤細(xì)胞的作用。Res 還能增強(qiáng)維甲酸對甲狀腺未分化腫瘤細(xì)胞的作用，抑制過氧化物酶體增殖物激活受體-β/δ（Peroxisome proliferator-activated receptor β/δ,PPAR-β/δ），并上調(diào)細(xì)胞視黃酸結(jié)合蛋白2（Cellular retinoic acid binding protein 2,CRABP2）和視黃酸受體β（Retinoic acid receptor-β,RAR-β）表達(dá)，從而體現(xiàn)其本身或聯(lián)合應(yīng)用的治療癌癥價(jià)值。

1.7 抗宮頸癌活性

Sun 等人［46］研究發(fā)現(xiàn)Res 通過抑制E6 和E7 的轉(zhuǎn)錄和翻譯以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡和阻滯G1/S 期來抑制宮頸癌的發(fā)生。除此之外，Res 通過抑制STAT3在Tyr705 的磷酸化來抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移潛力［47］。

1.8 抗卵巢癌活性

Kim 等人［48］研究發(fā)現(xiàn)Res 通過抑制Notch1 和PTEN/AKT 信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞的凋亡，并通過增加人類卵巢癌細(xì)胞中的活性氧生成來介導(dǎo)此過程。另外，Res 還能通過升高miR-424-3p 水平，降低半乳糖苷3（Galectin-3,GAL-3）水平抑制糖酵解和靶向AMPK/mTOR 信號通路抑制卵巢癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡［49-50］。

1.9 抗骨癌活性

Res 抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖和腫瘤生長能力，可能與細(xì)胞因子抑制相關(guān)的JAK2/STAT3 信號傳導(dǎo)阻滯有關(guān)［51］。研究發(fā)現(xiàn)Res對于骨癌疼痛的治療具有有效性和安全性［52］。另外，Hao 等人［53］發(fā)現(xiàn)Res 可能通過AMPK/Drp1 信號傳導(dǎo)通路減弱炎癥反應(yīng)，從而抑制大鼠的骨癌疼痛。白藜蘆醇還可能通過調(diào)節(jié)酸感應(yīng)離子通道3（Acid-sensing ion channel 3,ASIC3）的表達(dá)水平和激活細(xì)胞自噬來減輕骨癌疼痛［54］。

1.10 抗結(jié)腸癌活性

研究發(fā)現(xiàn)AKT1 可能成為治療結(jié)腸癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。Res 可能通過蛋白激酶B（Protein kinase B,AKT）/糖原合酶激酶（Glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β）/Snail 信號通路逆轉(zhuǎn)EMT 來抑制結(jié)腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［55］，另外Res 還能通過AKT/STAT3 信號通路對AKT1和AKT2的靶向作用，控制其生長和凋亡［56］。Sudha 等人［57］提出納米制劑的Res 能顯著控制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長和腫瘤體積中的血紅蛋白百分比，具有更高的生物利用度和有效性。除此之外，As2O3和Res 均能有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，且兩種藥物聯(lián)合作用對結(jié)腸癌細(xì)胞的影響更為顯著，機(jī)制可能是通過降低膜上hERG 通道的表達(dá)和削弱hERG 與整合素β1 之間的結(jié)合，進(jìn)而激活凋亡通路［58］。

2 治療糖尿病的作用

糖尿病是全球發(fā)病率增長最快的疾病之一［59］。通常伴隨著腦出血、糖尿病腎病、糖尿病創(chuàng)面等多種并發(fā)癥。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Res 治療糖尿病具有良好的療效和安全性，引起了眾多學(xué)者對Res 治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用機(jī)制進(jìn)行研究。

2.1 PI3K/AKT信號通路對糖尿病的影響

研究發(fā)現(xiàn)Res 能通過激活PI3K/AKT 信號通路和抑制2 型糖尿的FoxO1 途徑來減輕腎臟的糖異生和促糖尿病傷口愈合作用，上調(diào)miR-126 預(yù)防胰腺β 細(xì)胞的損傷和功能障礙，同時(shí)上調(diào)miRNAmmumiR-363-3p 來改善胰島素抵抗［60-63］。由此可見白藜蘆醇調(diào)節(jié)PI3K/AKT 細(xì)胞信號通路是預(yù)防和治療糖尿病的重要途徑。

2.2 AMPK信號通路對糖尿病的影響

Res 通過上調(diào)GK 大鼠肌肉組織中的AMPK、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的表達(dá)，能有效的改善葡萄糖耐量及防止GK大鼠骨骼肌中的脂質(zhì)積累，以及降低糖尿病鼠中膽固醇的含量［64-65］。Res 還能通過SIRT1 依賴性途徑抑制p38MAPK/p16 途徑來恢復(fù)β細(xì)胞質(zhì)量，進(jìn)而有效改善乙醇誘導(dǎo)的糖尿?。?6］。因此，Res調(diào)節(jié)AMPK信號通路可能是治療II型糖尿病所致慢性腎功能衰竭的理想途徑［67］。

2.3 其他信號通路對糖尿病的影響

除此之外，Res 還能通過調(diào)節(jié)CXC 趨化因子配體16（CXC chemokine ligand 16，CXCL16)、TLR4（Toll-like receptor-4）/HIF-1α、NF-κB 等信號通路來治療和預(yù)防糖尿病。Res 通過線粒體氧化應(yīng)激［68］和改善胰島功能［69］來發(fā)揮對1 型糖尿病的治療作用。另外，Res 通過增加高能化合物含量和參與NO途徑的蛋白質(zhì)表達(dá)，對2 型糖尿病雌性大鼠缺血再灌注損傷的心臟發(fā)揮保護(hù)作用［70］。Darwish 等人［71］首次證明β 細(xì)胞特異性CXC 趨化因子配體16（CXCL16）/氧化LDL（Oxidized LDL，ox-LDL）通路是1型糖尿病中激活組織因子（Tissue factor，TF）和自噬β 細(xì)胞死亡的潛在觸發(fā)因素，而Res 通過抑制CXCL16 信號通路成功改善1 型糖尿?。?2］。Res 還能通過下調(diào)嘌呤能受體P2X3（Purinergic receptor P2X3，P2X3R）減輕大鼠糖尿病引起的機(jī)械性異常性疼痛［73］。除此之外，Res 可能通過抑制TLR4/HIF-1α信號通路來改善糖尿病小鼠胸主動脈內(nèi)皮損傷和人糖化低密度脂蛋白導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷［74］。研究發(fā)現(xiàn)Res可通過調(diào)節(jié)胰島素受體、TNF-α、IL-6、VEGF、IL-1β、p-p38、caspase3、Beclin-1、LC-3Ⅱ等的表達(dá)水平來減輕糖尿病的病癥，并發(fā)現(xiàn)Res能改善胰島素分泌、調(diào)節(jié)血脂和脂肪因子［75-79］。Res還能通過抑制NF-κB通路和增加核紅素2（Nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）表達(dá)來抑制周圍神經(jīng)凋亡，從而減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度［80］。

由此可見，Res 通過PI3K/AKT、MAPK、NF-κB、CXCL16 等信號通路來調(diào)節(jié)糖尿病及其并發(fā)癥相關(guān)的基因，改善糖尿病的病癥。綜上所述，Res 有潛力成為治療糖尿病的候選藥物。Res 治療糖尿病的作用機(jī)制總結(jié)見表2。

表2 白藜蘆醇治療糖尿病的作用機(jī)制Tab.2 Mechanism of action of resveratrol in the treatment of diabetes mellitus

3 神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茲海默癥（AD）及帕金森（PD）是常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重威脅到人們的身體健康和生活質(zhì)量。近年來［81］，眾多學(xué)者對Res 治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了研究。

Corpas 等人［82］提出Res 可明顯改善蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，此過程是大腦恢復(fù)和防御異常蛋白質(zhì)積累引起的神經(jīng)退行性變的一種機(jī)制。Res 治療AD 小鼠使得COX2、IL-6、淀粉樣β 肽和Tau 蛋白水平下降［83］。Sarmad Al-Edresi 等人［84］發(fā)現(xiàn)Res 顯著降低了Aβ1-42 肽對SH-SY5Y 人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，表明多酚對神經(jīng)退行性疾病具有改善作用。Tom L.Broderick 等人［85］發(fā)現(xiàn)Res減少3xTg-AD 小鼠大腦中的αβ 寡聚體的神經(jīng)炎癥和積累，增加神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、突觸標(biāo)記物、沉默信息調(diào)節(jié)的水平，并減少細(xì)胞凋亡、自噬、內(nèi)溶酶體降解和泛素化的標(biāo)記物，改善了AD 小鼠神經(jīng)退行性病變。另外研究發(fā)現(xiàn)Res 可能是通過激活Sirt1 信號傳導(dǎo)在AD 的模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用［86］。Kong等人［87］研究發(fā)現(xiàn)Res通過Nrf2/血紅素加氧酶-1（Heme oxygenase 1，HO-1）信號通路增加AD 模型的抗氧化能力和雌激素水平。Res 與硒的納米制劑通過其抗氧化作用，以及改善神經(jīng)認(rèn)知功能和調(diào)節(jié)信號通路的抗炎作用，最大限度地提高了Res 對AD 的治療潛力［88］。除此之外，Res 對PD 具有相同的治療效果，Res 通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）/miR-129/α-突觸核蛋白（Alpha-synuclein，SNCA）信號通路從而達(dá)到治療PD 的療效［89］。楊小鷗等人［90］通過研究發(fā)現(xiàn)Res 可能通過激活PI3K/AKT/GSK-3β 信號通路來改善6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的PD 小鼠運(yùn)動功能障礙，并降低腦黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)凋亡。由此可見，Res 有潛力成為治療阿爾茲海默癥、帕金森等神經(jīng)退行性疾病的治療藥物。

4 抗炎作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Res 在體內(nèi)外具有抗炎作用，可以用來治療骨關(guān)節(jié)炎、過敏性鼻炎、盆腔炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病。Res 通過抑制信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白1（Signal transducer and activator of transcription 1,STAT1）［91］和激活SIRT1/NF-κB 信號通路［92-93］來減輕細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激。楊波等人［94］研究發(fā)現(xiàn)Res通過上調(diào)Nrf2因子以及其抗氧化和抗炎作用來發(fā)揮對軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用，以改善骨關(guān)節(jié)炎的氧化損傷和炎癥反應(yīng)。除此之外，Wang等人［95］研究發(fā)現(xiàn)Res 通過調(diào)節(jié)觸發(fā)骨髓細(xì)胞上表達(dá)受體2（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）來抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，從而減輕神經(jīng)性疼痛。

由此可見，Res 的抗炎作用主要是通過調(diào)節(jié)STAT1 和SIRT1 信號通路減輕細(xì)胞炎癥以及氧化應(yīng)激來實(shí)現(xiàn)的。

5 其他藥理作用

除此之外，Res 還具有抗菌、抗病毒等生物活性。Huang 等［96］研究發(fā)現(xiàn)感染輪狀病毒的小鼠模型在Res 的作用下能顯著下調(diào)MEK1/2 和ERK 磷酸化的抑制水平；另外Res的應(yīng)用顯著減輕腹瀉程度，以及IL-2、IL-10、TNF-α、干擾素-γ、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1 和單核細(xì)胞趨化蛋白1 的mRNA 表達(dá)水平在小鼠腸道組織中均顯著降低，表明Res 具有抗病毒活性。逯海朋等［97］人研究發(fā)現(xiàn)Res通過抑制生物膜的形成影響菌株的生長和繁殖，表明白藜蘆醇對紅色毛癬菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌具有良好的抑制作用。還有少量文獻(xiàn)報(bào)道其具有抗菌作用，但其作用機(jī)制尚不明確。

6 總結(jié)與展望

白藜蘆醇的藥理作用包括抗腫瘤、抗糖尿病、抗炎、抗病毒以及神經(jīng)保護(hù)等，其作用機(jī)制研究主要圍繞抗腫瘤和抗糖尿病展開，更多的作用機(jī)制及其靶點(diǎn)還有待深入研究。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，白藜蘆醇發(fā)揮作用主要通過調(diào)節(jié)AMPK、SIRT1、PI3K/AKt、SIRT-1/NF-κB、STAT1 等信號通路。近來還發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇新的作用靶點(diǎn)，如SIRT1/β-catenin、CXCL16/ox-LDL 等，值得深入研究。然而白藜蘆醇治療癌癥、糖尿病、阿爾默茲海默癥、骨關(guān)節(jié)炎等疾病的相關(guān)研究多數(shù)停留在試驗(yàn)階段，限于細(xì)胞和動物模型，且大多藥理作用還未得到臨床數(shù)據(jù)支撐，有待后期深入研究。

白藜蘆醇具有豐富的藥理活性，在醫(yī)藥及保健領(lǐng)域有著開闊的應(yīng)用前景，但其生物利用率低，水溶性差，穩(wěn)定性差等問題限制其臨床應(yīng)用。如何對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到生物活性更好，生物利用度更高的白藜蘆醇衍生物是研究者們未來的研究難題。

目前學(xué)者對白藜蘆醇抗腫瘤作用的研究較多。在抗腫瘤方面，白藜蘆醇是一種多途徑多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，發(fā)現(xiàn)其能調(diào)控ERK1/2、Notch、SIRT1/βcatenin、Wnt、NF-κB、AMPK 等不同的信號通路達(dá)到抗腫瘤的效果。但大多抗腫瘤的研究還停留在細(xì)胞水平的研究，或只關(guān)注某個(gè)信號通路的研究，沒有闡明各個(gè)通路、靶點(diǎn)之間的相互作用，無法形成完整的作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)。未來可運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和基因組學(xué)等方法對其進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)更多潛在靶點(diǎn)、信號通路。

總之，白藜蘆醇具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，是癌癥、糖尿病、神經(jīng)退行性、骨關(guān)節(jié)炎等疾病潛在的治療藥物。