死亡受體通路的作用機(jī)制

何衛(wèi)紅

摘 要：細(xì)胞凋亡（apoptosis），同時(shí)也稱程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）。是指細(xì)胞在發(fā)育和形態(tài)形成過程中，出現(xiàn)的異于細(xì)胞壞死的一種正常的生理性死亡過程[1]?，F(xiàn)階段認(rèn)為細(xì)胞凋亡至少有三條細(xì)胞凋亡通路參與，主要包括死亡受體通路凋亡、線粒體通路凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路凋亡。死亡受體通路是三條通路中到目前為止研究的比較成熟的一條信號傳導(dǎo)途徑。

關(guān)鍵字：死亡受體通路；TNFR；TRAIL；Fas/FasL

中圖分類號：C610 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1674-3520（2014）-01-0207-01

近期研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的凋亡與壞死取決于細(xì)胞內(nèi)凋亡信號通路和抗凋亡信號通路之間的平衡。在病理?xiàng)l件下，這種平衡一旦被打破，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡是主動(dòng)的、一種信號誘導(dǎo)的過程，可通過許多因素誘導(dǎo)，物理、化學(xué)和生物等各種致病因素[2]。到目前為止認(rèn)為細(xì)胞凋亡的發(fā)生主要有三條通路的參與，即死亡受體誘導(dǎo)的凋亡、線粒體通透性改變引起的凋亡通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路。死亡受體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是三條通路中到目前為止研究的比較成熟的一條信號傳導(dǎo)途徑。

死亡受體（death receptor， DR）通路是比較成熟的信號傳導(dǎo)途徑，目前至少有5種死亡受體被發(fā)現(xiàn)，分別為腫瘤壞死因子受體1（tumor necrosis facter receptor I，TNFR1）（又被稱為DR1、CD120a、p55、p60），凋亡相關(guān)因子（factor associated suicide，F(xiàn)as）（又稱R2、APO-1、CD95），死亡受體3（death receptor-3，DR3）（又稱APO-3、LARD、TRA MP、WSL1），腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體-1（TNF related apoptosis induced ligand-receptor1，TRAIL-R1）（又稱DR4、APO-2），腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡配體受體-2（TNF related apoptosis induced ligand-receptor2，TRAIL-R2）（又稱DR5、KILLER、TRICK2）[3]。前三種受體相應(yīng)的配體分別為腫瘤壞死因子（tumor necrosis facter，TNF）、凋亡相關(guān)因子配體（Fas ligand，F(xiàn)asL）（CD95L）、APO-3L，后兩種均為APO-2L（TRAIL）。

死亡受體通路主要通過三條途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：TNFR途徑、TRAIL途徑、Fas/FasL途徑[4]。

（1）TNFR途徑。TNF通過TNFR-I和TNFR-II介導(dǎo)其生物學(xué)活性，TNFR受體不具有酶解活性，但可招集其它死亡分子轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。當(dāng)與腫瘤壞死因子相結(jié)合，TNFR-I三聚體化，接著集合一個(gè)銜接蛋白TRADD（TNFR asociated death domain），然后TRADD再集合其它幾個(gè)銜接分子FADD，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TNFR.associated factor-2，TRAF-2）和受體相關(guān)蛋白（Receptor interactive protein，RIP）。RIP可以激活NF-κB；FADD激活caspases，caspases發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)，從而激活死亡受體通路；TRAF-2和RIP可激活NF-κB誘導(dǎo)激酶（NF-κB-inducing kinase，NIK），NIK可激活I(lǐng)KB激酶（IKB kinase，IKK），IKK可使IKB磷酸化，導(dǎo)致NF-κB的激活，從而發(fā)揮作用引起凋亡。NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，可使一系列基因表達(dá)，主要激活一些抗凋亡基因如c-IAP1，c-IAP2，cFLIP，TRAFI，TRAF2等的轉(zhuǎn)錄等的轉(zhuǎn)錄[2]，從而通過調(diào)節(jié)抑制caspase-8的活性等途徑來發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[5]。

（2）TRAIL途徑。腫瘤壞死因子凋亡相關(guān)配體（TNF related apoptosis induced ligand，TRAIL）又稱凋亡素-2配體（Apo-2L），屬于TNF家族成員，目前公認(rèn)的TRAIL受體有至少有5種：TRAIL-R1（DR4）、TRAIL-R2（DR5）、TRAIL-R3（LIT，DcR1）、 FRAIL-R4（TRUNDD，DcR2）、可溶性的護(hù)骨素OPG[6]。DR4和DR5的配體能夠使細(xì)胞發(fā)生凋亡，TRAIL只有黏附于DR4或DR5上后才能使受體發(fā)生三聚化，并且形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（DISC）。caspase-8可被DISC激活。接著可由兩條凋亡信號途徑發(fā)揮作用，使細(xì)胞凋亡，其一是caspase-8直接激活caspase-3、6、7，經(jīng)外源性途徑誘導(dǎo)凋亡。然而Fas受體在Ⅱ型T淋巴細(xì)胞中caspase-8通過激活Bid與線粒體連接，激活內(nèi)源途徑誘導(dǎo)凋亡。

（3）Fas/FasL途徑。Fas/FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是由于細(xì)胞表面的Fas受體與FasL三聚體結(jié)合，再與DD相結(jié)合從而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，DD能與信號適配體Fas相關(guān)因子1（Fas-Associated Factor-I，F(xiàn)AF-1）、FADD、死亡區(qū)域相關(guān)蛋白（Death-Domain Associated protein，Daxx）、Fas相關(guān)酪氨酸磷酸酶-1（FAP-1）、FADD 樣白細(xì)胞介素1- 轉(zhuǎn)化酶相關(guān)區(qū)域FLASH（FADD-like interleukin-1 β-converting enzyme（FLICE）-associated huge）、RIP相互反應(yīng)。其中FADD攜帶一個(gè)死亡效應(yīng)區(qū)DED，通過一系列的反應(yīng)可以集合到?jīng)]被激活的procaspase-8蛋白的DED，形成DISC。Procaspase-8被激活分解成有活性的caspase-8（DISC中的procaspase-8發(fā)生自我剪切從而裂解為有活性的物質(zhì)，再釋放出他的活性亞單位，這樣就可以直接激活其下游的凋亡相關(guān)效應(yīng)因子caspase-3，6和7），F(xiàn)ADD同時(shí)還可以激活caspase-10。有活性的caspase-8和caspase-l0片段可以繼續(xù)激活其下游的caspase級聯(lián)反應(yīng)，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡。Caspase-8激活caspase-3有兩種途徑：其一，caspase- 8剪切BH3結(jié)構(gòu)域凋亡誘導(dǎo)蛋白Bid（Bcl-2 inhibitory BH3-domain-containing protein），使它的-COOH端轉(zhuǎn)位到線粒體，觸發(fā)線粒體促凋亡因子細(xì)胞色素C （Cytochrome-C，Cyt C）和SMAC（Second mitochondria-derived Activator of Caspases）的釋放，從而激活caspase-9，接著有活性的 caspase-9再激活 caspase-3，從而使細(xì)胞發(fā)生凋亡。其二，caspase-8還可以直接激活caspase-3。兩種途徑均通過內(nèi)源性抑制劑FLIP調(diào)節(jié)caspase-8的活性水平，F(xiàn)LIP能與 caspase-8競爭性結(jié)合FADD，從而抑制caspase-8的活化[7]。

雖然細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，但細(xì)胞凋亡的研究已成為一個(gè)熱門話題，他對于免疫系統(tǒng)疾病、癌癥以及組織分化等問題有著舉足輕重的意義。與此同時(shí)細(xì)胞凋亡作用機(jī)制的研究有利于對惡性疾病，如腫瘤、艾滋病這些重大危害性疾病起到預(yù)防和治療的作用。也能為許多疾病的治療研制出新的藥物。對于養(yǎng)雞業(yè)，球蟲病一直是危害較嚴(yán)重且?guī)砭薮蠼?jīng)濟(jì)損失的疾病之一。鄭明學(xué)，徐歡成等人[8]證明，阻斷線粒體凋亡通路可有效的抑制E.tenella蟲體發(fā)育對宿主細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)作。周變?nèi)A等人也證明E.tenella也可引起細(xì)胞凋亡[9]。通過以上作用機(jī)制可為球蟲病的防治與治療提供理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]張秋菊.劉斌.基于細(xì)胞凋亡機(jī)制的黃芪抗腫瘤作用研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志.2013，33（11）：2729-2731.

[2]趙美玲.季宇彬，畢明剛.細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑[J].黑龍江醫(yī)藥，2013，2（26）：196-199.

[3]季宇彬，宋輝，鄒翔.死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)途徑的研究[C].2008中國藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國藥師周.

[4]王力儉，田可川，吳偉偉，等.細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)通路的研究進(jìn)展[J].中國畜牧獸醫(yī)，2011，10（38）：132-134.

[5]王瑞霞，王平章，王欣.caspase-10研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2006，3（1）：40-43.

[6]焦俊霞，高維娟.細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（6）：853-856.

[7]：Tamas Sessler， Sandra Healy， Afshin Samali，etl.Structural determinants of DISC function：New insights into death receptor-mediated apoptosis signalling[J]，2（140）：186-199.

[8]徐歡成，鄭明學(xué)，古少鵬，等.鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對細(xì)胞凋亡的影響[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，34（1）：112—115.

[9]Bianhua Zhou，Hongwei Wang，F(xiàn)eiqun Wang， et al. Effects of diclazuril on apoptosis and mitochondrial transmembrane potential in second-generation merozoites of Eimeria tenella[J]，Veterinary Parasitology， 2010（168）：217-222.