中獸藥口服液產(chǎn)生沉淀原因及應(yīng)對(duì)措施

李桂明等

摘 要：有多種中獸藥口服液已被收錄進(jìn)《中國(guó)獸藥典》，而且近年來(lái)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)，其一般要求藥液澄清無(wú)沉淀。但由于中藥組方多樣，工藝復(fù)雜，在生產(chǎn)、放置、運(yùn)輸過(guò)程中均可能產(chǎn)生沉淀。從產(chǎn)生因素分析，一是原材料本身的因素，包括藥材的質(zhì)量控制、藥材的運(yùn)輸和藥物自身原因；二是理化因素，包括微粒的自然沉降、藥液溶解度的影響與化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生；三是微生物因素，原材料控制、設(shè)備清潔、人工操作均可能造成藥液污染。針對(duì)不同因素現(xiàn)在均有相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，但是在去除沉淀的過(guò)程中是否保持了有效成分尚值得探究。

關(guān)鍵詞：中獸藥；口服液；沉淀

中草藥是傳統(tǒng)中醫(yī)的重要組成部分，為中華民族的繁衍生息做出了巨大貢獻(xiàn)。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)體系中，利用天然提取物殺滅細(xì)菌，可避免濫用抗生素產(chǎn)生的耐藥性問(wèn)題；同時(shí)，利用其多效性在對(duì)抗病毒方面也取得一定進(jìn)展，可彌補(bǔ)病毒變異時(shí)疫苗的束手無(wú)策。而中草藥湯劑因其穩(wěn)定性好、服用方便、有效成分集中，成為中醫(yī)最常用的方法。在獸藥方面，有多種口服液已被收錄進(jìn)《中國(guó)獸藥典》，而且近年來(lái)已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。但傳統(tǒng)中草藥有效成分提取均存在產(chǎn)品雜質(zhì)多、易造成有效成分破壞等缺點(diǎn)，不能滿(mǎn)足中藥GMP 的要求[1]。盡管可以通過(guò)過(guò)濾和自然沉降來(lái)去除沉淀物，但是效果均不盡如意。西安一家公司已經(jīng)將“關(guān)于去除天然植物提取液中絮狀沉淀的技術(shù)”作為生物領(lǐng)域的難題進(jìn)行招標(biāo)，但是仍然沒(méi)有解決的跡象。本文旨在分析中藥湯劑沉淀物的產(chǎn)生原因，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)對(duì)沉淀物的去除進(jìn)行探討。

1 原材料因素及應(yīng)對(duì)措施

1.1 藥材的質(zhì)量控制 在中藥材價(jià)格不斷上漲的情況下，購(gòu)買(mǎi)原材料時(shí)經(jīng)常遭遇假貨，例如將金銀花、草紅花外表用淡蜜水淋濕， 拌以細(xì)砂， 滑石粉增重；通草摻假加入明礬、加重粉（硫酸鎂），與原材料一起賣(mài)至70元/kg。一方面給制藥企業(yè)造成經(jīng)濟(jì)損失，另一方面也造成成品沉淀增加，影響藥劑質(zhì)量，所以正規(guī)的GMP企業(yè)必須按照相關(guān)規(guī)定檢驗(yàn)原材料。

1.2 藥材的運(yùn)輸環(huán)節(jié) 中藥材一般為根、莖、葉等干燥物質(zhì)，包裝運(yùn)輸時(shí)一般采取不同規(guī)格的編織袋，所以難以避免相互碰撞產(chǎn)生藥渣， 煎煮后可形成藥渣沉淀物。針對(duì)此種問(wèn)題，一方面包裝材料最好選用集裝箱、塑料筐等定型物，以防止各袋之間的擠壓；另一方面在使用時(shí)提前篩選，在經(jīng)濟(jì)可行的前提下廢棄使用粉末狀原材料。

1.3 藥材自身的原因 有些藥物需要使用其根部或地下果實(shí)用藥，而其生長(zhǎng)環(huán)境又為壤土、粘土或沙土等特定土壤環(huán)境，導(dǎo)致原材料的灰塵、雜質(zhì)及細(xì)小顆粒過(guò)多，凈化程度不夠。所以需要在煎煮前進(jìn)行粗加工，用冷水迅速?zèng)_洗原材料，盡量避免帶來(lái)的后續(xù)加工問(wèn)題。

2 理化因素及應(yīng)對(duì)措施

2.1 藥液中微粒的自然沉降 中藥提取過(guò)程所用的溶媒多為水，且中藥成分極復(fù)雜，所以中藥材煎液易產(chǎn)生沉淀。湯劑從實(shí)質(zhì)上來(lái)講，是溶液、膠體、混懸液和乳濁液的混合液。而膠體和混懸液靜置時(shí)都存在著粒子的沉降和聚結(jié)，乳濁液在條件改變時(shí)則容易發(fā)生乳析和破裂。同時(shí)，由于膠體、混懸液和乳濁液這些粒子各自所帶的電荷不同，也會(huì)相互吸引，靜置后導(dǎo)致大量沉淀析出[2]。這樣，我們就要加入一定量的電解質(zhì)，破壞膠體的形成。

2.2 溶解度的影響 溫度對(duì)溶解度影響大，一般藥物會(huì)隨著溫度的升高，溶解度變大，當(dāng)溫度變化時(shí)，溶解度就會(huì)變化，就很有可能出現(xiàn)沉淀。此時(shí)要加入助溶劑來(lái)提高藥物的溶解度，助溶劑可與難溶性藥物形成絡(luò)和物、復(fù)合物、可溶性鹽。常用的助溶劑包括：①有機(jī)酸及其鹽類(lèi)：苯甲酸、苯甲酸鈉、水楊酸、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸等，如咖啡因與助溶劑苯甲酸鈉形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度由1：50增大到1：1.2；②酰胺類(lèi)：烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等，如茶堿與助溶劑形成氨茶堿，溶解度由1：120增大到1：5。

2.3 發(fā)生化學(xué)反應(yīng) 一種是部分藥物遇光自身發(fā)生分解反應(yīng)，因?yàn)樗幤返挠行С煞謱?duì)光敏感，在可見(jiàn)光或紫外線下易降解，從而產(chǎn)生沉淀。針對(duì)此種因素要求藥品避光保存，長(zhǎng)期使用時(shí)也避免光線照射；另一種是接觸空氣后反應(yīng)，最常見(jiàn)的是縮合反應(yīng)。比如鞣質(zhì)類(lèi)成分和空氣接觸后，在酶的作用下容易氧化、脫水、縮合為暗棕紅色或紅棕色的鞣紅而形成沉淀。因此在生產(chǎn)、保存此類(lèi)藥物時(shí)，要避免與空氣接觸，還要?dú)缑富钚员Ｗo(hù)有效成分。

3 微生物因素及應(yīng)對(duì)措施

微生物污染的途徑可能產(chǎn)生在生產(chǎn)的各個(gè)途徑，比如藥液管道清洗不干凈、車(chē)間消毒時(shí)間不足導(dǎo)致空氣微生物沉降、操作器械受到微生物污染等。盡管有嚴(yán)格的GMP要求，但是仍然可能在某些環(huán)節(jié)造成此種污染，此時(shí)部分有效成分在微生物的作用下容易發(fā)生腐敗變質(zhì)，導(dǎo)致藥物發(fā)生沉淀。

針對(duì)以上情況，可以在實(shí)際生產(chǎn)中加入適量的防腐劑，如苯甲酸鈉、山梨酸鉀、雙乙酸鈉等。而對(duì)于有特殊要求的藥物，可以選擇微生物絮凝劑（ microbial flocculant）[3]，簡(jiǎn)稱(chēng)MBF，是由微生物產(chǎn)生，可使水體中的懸浮顆粒、菌體細(xì)胞及膠體粒子凝聚、沉淀的一類(lèi)次生代謝產(chǎn)物，主要含有糖蛋白、多糖、蛋白質(zhì)、纖維素和 DNA等物質(zhì)，是具有生物分解性和安全性的新型、高效、無(wú)毒、無(wú)二次污染的水處理劑[4]。

4 結(jié)語(yǔ)

中藥口服液成分相當(dāng)復(fù)雜，既含有完全溶解的強(qiáng)極性小分子化合物和大分子化合物，又含有大量極性較小、難溶于水或不溶于水靠助溶或增溶的親脂性化合物，同時(shí)還含有大量分子團(tuán)、微粒等[5]。其中有些藥物成分經(jīng)水解、氧化、聚合等化學(xué)作用，逐漸變成不溶物析出；還有膠態(tài)成分或混懸微粒，經(jīng)凝聚后也能產(chǎn)生較多的沉淀。盡管可以通過(guò)過(guò)濾等物理方法去除沉淀，但是沉淀物種是否損失了有效成分，導(dǎo)致藥效減弱；也可以通過(guò)化學(xué)反應(yīng)方法或添加某些物質(zhì)將沉淀物改變?yōu)橐簯B(tài)，但是發(fā)生了反應(yīng)的口服液是否維持原有配方的效用同樣值得研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 程茂高，趙玉叢，王長(zhǎng)林.現(xiàn)代分離技術(shù)在中草藥有效成分分離中的應(yīng)用[J].鄭州牧業(yè)工程高等專(zhuān)科學(xué)校學(xué)報(bào)，2007，2：20-22.

[2] 王社利，安秀群.湯劑藥液中沉淀物的形成原因初探[J].中國(guó)藥師，2005.8（9）：800-801.

[3] 樊艷春，林波.微生物絮凝劑絮凝機(jī)理研究進(jìn)展[J]. 江西化工，2006，（ 3）： 1-4.

[4] 王蘭，唐靜，趙璇.微生物絮凝劑絮凝機(jī)理的研究方法[J].環(huán)境工程學(xué)報(bào)，2011，5（3）：482-488.

[5] 金國(guó)泰，李博，代龍.改善中藥口服液澄清度工藝研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，12 ：245-247.