炎癥小體在真菌感染中的作用機(jī)理研究進(jìn)展

張麗萍　帕麗達(dá)·阿布力孜

作為宿主抵抗病原微生物入侵的第一道防線，天然免疫系統(tǒng)可以通過誘導(dǎo)吞噬作用和炎癥反應(yīng)等途徑，快速識(shí)別和清除入侵的病原，而且在誘導(dǎo)和激活獲得性免疫反應(yīng)中天然免疫系統(tǒng)也發(fā)揮著重要作用。病原體相關(guān)分子模式（pathogen- associated molecular patterns，PAMP）是天然免疫通過模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR） 來識(shí)別病原體的保守結(jié)構(gòu)。這些受體能夠被相關(guān)的分子模型識(shí)別， 激活細(xì)胞中的一些位于下游信號(hào)通路，使機(jī)體能夠應(yīng)對(duì)病原體的入侵 [1-3] 。信號(hào)的識(shí)別和啟動(dòng)各種宿主防御的途徑核蛋白因子kB（Nuclear factor kB，NF-KB）以及應(yīng)力激酶的活化，干擾素響應(yīng)因子（Interferon Response Factor，IRFs），半胱天冬酶等的參與來完成。除識(shí)別PAMPs外，上述這些受體同時(shí)可以識(shí)別一些由于細(xì)胞死亡和組織損傷等釋放出來的內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)（danger associated molecular patterns，DAMPs）。由凋亡相關(guān)微粒蛋白（apoptosis- associated speck-like protein containing CARD，ASC）、caspase蛋白酶以及一種NOD樣受體（NOD-like receptor，NLR）家族蛋白（如NLRP1）或HIN200（hemopoietic IFN-inducible nuclear proteins 200-amino acid motif）族蛋白（如AIM2）等蛋白組成，并對(duì)感染細(xì)胞的病原微生物及其產(chǎn)物等快速識(shí)別的一種多蛋白復(fù)合體，稱為炎癥復(fù)合體[4]。由于NLPR3炎癥復(fù)合體可以被多種病原微生物激活，參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，目前人們研究NLRP3的比較多。真菌感染后可造成機(jī)體的皮膚等組織損傷，特別是可造成脫發(fā)，使患者的外在形象受到影響，后期可能還需要借助美容等相關(guān)手段，使患者的皮膚及毛發(fā)等恢復(fù)患病前狀態(tài)。本文就炎癥小體在真菌感染免疫中的作用及研究進(jìn)展綜述如下。

1 NLR 家族和炎癥小體

NLR 家族成員在結(jié)構(gòu)上包含3個(gè)比較有特征的結(jié)構(gòu)[5-7]，NACHT是其結(jié)構(gòu)域中最為重要的部分，又稱NOD結(jié)構(gòu)域；C端是亮氨酸重復(fù)序列較多的結(jié)構(gòu)（LRR）；其N端是效應(yīng)結(jié)構(gòu)域。根據(jù)N端結(jié)構(gòu)域的不同，又可以將NLR家族分為4個(gè)亞家族。除此之外，還有一個(gè)能夠調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)，定位于線粒體的分子NLRX1，此分子與任何一種亞組都沒有明顯的同源性。

炎癥小體可使Caspase-1活化， 并促進(jìn)IL-1β前體分子的成熟和釋放。自Martinon等首次報(bào)道以來，到目前為止已發(fā)現(xiàn)IPAF、 NALP1 、NALP2 和NALP3共4種炎癥復(fù)合體，其命名是根據(jù)其核心成分（NLRs）的不同。細(xì)菌感染后NLRP家族成員可觸發(fā)炎癥小體的募集，并在調(diào)節(jié)炎癥小體的募集中起重要的作用，因?yàn)槠淇赏ㄟ^細(xì)菌分泌系統(tǒng)或細(xì)菌產(chǎn)生的毒素感受膜干擾信息或轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)菌成分進(jìn)入胞質(zhì) [8] 。研究發(fā)現(xiàn)NLRP1炎癥小體能夠被炭疽毒素所激活[9]，IPAF 能夠識(shí)別細(xì)菌的O型或O型分泌系統(tǒng)以及一些胞內(nèi)菌的鞭毛蛋白[10] ，AIM-2 主要識(shí)別細(xì)菌和病毒的DNA[11]。目前NLRP3 炎癥復(fù)合體是研究最多的一種炎癥復(fù)合體，因?yàn)槠淇杀桓鞣N類型的細(xì)菌、病毒和分子所激活。

2 NLRP3炎癥小體

2.1 NLRP3炎癥小體的活化信號(hào)機(jī)制：NLRP3炎癥小體能夠處于自身抑制狀態(tài)，在NLRP3炎癥小體被激活之前 [12]。SGT1 （suppressor of the G2 allele of skp1） 和熱休克蛋白90 （heat shock protein 90kD，HSP90）被會(huì)被釋放出來在NLRP3炎癥小體接受刺激后，然后NLRP3通過NACHT結(jié)構(gòu)域發(fā)生自身寡聚化，并通過PYD-PYD同源結(jié)構(gòu)域的相互作用募集ASC，ASC通過CARD-CARD同源結(jié)構(gòu)域的相互作用募集pro-caspase-1，最終形成能誘導(dǎo)pro-caspase-l自身剪切，形成活化型caspase-1的多蛋白復(fù)合體-NLRP3炎癥小體[13]。眾所周知 ，IL-1β在免疫炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，在炎性致病機(jī)制中其起決定性作用。無活的 IL-1β前體必須經(jīng)caspase-1剪切才能成為有活性的成熟的IL-1β分泌到細(xì)胞外[14-18]，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。

2.2 NLRP3炎癥小體的激活模式：到目前為止，對(duì)于NLRP3 炎癥小體的激活共提出3種模式：①半通道模式：鉀離子外流，當(dāng)鉀離子達(dá)到一定濃度后，caspase-1的活化就會(huì)受到抑制，有研究證實(shí)能夠通過Pannexin-1 在細(xì)胞膜形成小孔[19-20]，從而使微生物分子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活NLRP3炎癥小體； ②溶酶體破壞模式：二氧化硅、硅石等這些晶體能夠破壞溶酶體，被破壞掉的溶酶體釋放出組織蛋白酶B，進(jìn)一步激活NLRP3炎癥小體，溶酶體被抑制后炎癥小體也被抑制 [21-27]；③活性氧物質(zhì)（ROS）模式：此模式是研究較成熟的一個(gè)模式，NLRP3炎癥小體的激活過程不僅可以被ROS激活，也可以被ROS 的抑制劑或清除劑所抑制[28]。有研究發(fā)現(xiàn)NLRP3炎癥小體最終的激活是通過氧化應(yīng)激和硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的作用，硫氧還原蛋白充當(dāng)氧化中的清道夫，在ROS增加時(shí)自身可以被氧化[29]。正常狀態(tài)下，TXNIP與抗氧化還原酶、硫氧還蛋白（TRX）相連接，氧化應(yīng)激后，TXNIP被硫氧還蛋白釋放并激活NLRP3[30]。受外來刺激，線粒體呼吸鏈產(chǎn)生ROS，引起NLRP3炎癥反應(yīng)的激活，同時(shí)能清除損傷線粒體的自噬體，對(duì)線粒體ROS 的產(chǎn)生起負(fù)向調(diào)節(jié)的作用[31]。盡管NLRP3炎癥小體激活的ROS 模式具有更好的解釋性，但仍存在許多無法解釋的問題。如TNF-A，可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，但卻不能激活NLRP3炎癥小體，說明ROS對(duì)于NLRP3炎癥小體的激活只是必要而非充分條件。

NLRP3 炎癥小體的激活機(jī)制，目前研究的仍不是很清楚，仍需要研究者們的努力。

3 真菌與炎癥小體的關(guān)系

3.1 白色念珠菌（Candida albicans）：白色念珠菌是一種人體正常菌群，主要寄生在人體的體表、口腔等部位，一般情況下不會(huì)致病，當(dāng)個(gè)體免疫力低下或正常菌群失調(diào)時(shí)，白色念珠菌相關(guān)的病癥常發(fā)生。IL-1β是宿主抵抗病原體感染誘發(fā)的炎癥因子，在感染免疫中發(fā)揮重要作用，可想而知IL-1β在真菌感染中也必然發(fā)揮重大作用。研究證實(shí)： NLRP3 能識(shí)別白色念珠菌，白色念珠菌刺激機(jī)體后可使NLRP3 炎癥小體活化，誘導(dǎo)IL-1β加工和分泌[32-33]。白色念珠菌可以激活炎癥小體。Amy等[34]和Sophie等[35]先后證實(shí)白色念珠菌對(duì)Nlrp3炎癥小體有激活效應(yīng)：他們用白色念珠菌分別刺激LPS預(yù)刺激過的外周血單個(gè)核細(xì)胞細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和小鼠骨髓巨噬細(xì)胞細(xì)胞 （Bone marrow-derived macrophage， BMM），結(jié)果在上清中檢測(cè)到了大量的細(xì)胞因子IL-1β。白色念珠菌的致病性不同于別的一些真菌或者細(xì)菌，因?yàn)樗⒉荒芊置趦?nèi)毒素或者外毒素，所以，白色念珠菌對(duì)NlRP3炎癥小體的激活也不同于細(xì)菌或者病毒對(duì)NlRP3炎癥小體的激活的機(jī)制。Sophie Joly等用熱滅活或者紫外滅活的菌體進(jìn)行了同樣的體外刺激實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)并不能在細(xì)胞上清中檢測(cè)到細(xì)胞因子IL-1β，說明只有活體的白色念珠菌對(duì)NlRP3炎癥小體有激活作用。

白色念珠菌對(duì)炎癥小體的激活依賴細(xì)胞內(nèi)吞作用。Sophie等用Cytochalasin D抑制巨噬細(xì)胞的內(nèi)吞作用，再用活的白色念珠菌去刺激這些細(xì)胞，在上清中未檢測(cè)到細(xì)胞因子IL-1β的存在。這就說明了內(nèi)吞作用對(duì)于白色念珠菌激活NlRP3炎癥小體至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)被內(nèi)吞之后的白色念珠菌，通過生長過程可破壞溶酶體，同時(shí)Ca 假菌絲可激活炎癥復(fù)合體，誘導(dǎo)IL-1β的加工、分泌。上述研究證實(shí)了白色念珠菌在向菌絲相轉(zhuǎn)變的過程中具有更強(qiáng)的致病性，與既往研究結(jié)論相一致。

白色念珠菌感染基因敲除小鼠的體外實(shí)驗(yàn)[34]。Amy 等用白色念珠菌分別感染NLRP3基因敲除、ASC基因敲除的小鼠，NlRP3和ASC基因敲除的小鼠對(duì)白色念珠菌的抵抗力顯著減弱，這是因?yàn)樽鳛镹lRP3炎癥小體的主要成分的NlRP3基因、ASC基因被敲掉之后，造成NlRP3炎癥小體的無法形成，從體內(nèi)試驗(yàn)的角度證明NlRP3炎癥小體發(fā)揮保護(hù)作用在宿主抵抗白色念珠菌的感染中。白色念珠菌激活NlRP3炎癥小體具體的分子機(jī)制目前研究的還不是很清楚，還有待于進(jìn)一步的研究。但可以肯定的是，只有白色念珠菌的活體才能激活NlRP3炎癥小體，在這一過程中，白色念珠菌酵母相向菌絲的轉(zhuǎn)變過程，起到了至關(guān)重要的作用。

3.2 煙曲霉（Aspergillus fumigatus）：煙曲霉是臨床上僅次于白色念珠菌的另一種重要的條件致病真菌， 它的某些成分或者分泌的毒素可造成機(jī)體損害，如果嚴(yán)重的話甚至可以危及生命。Najwane Said-Sadier等分別用煙曲霉的孢子和菌絲碎片刺激THP-1細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)只有在菌絲刺激過的細(xì)胞培養(yǎng)上清中檢測(cè)到大量的IL-1β，因此說明，煙曲霉只有在菌絲狀態(tài)下才能激活NLRP3炎癥小體。他們研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉只有在菌絲狀態(tài)的時(shí)候才可大量地暴露出β-glucan成分，位于細(xì)胞膜上的一種ITAM樣受體Dectin-1可以識(shí)別β-glucan，并激活下游的脾酪氨酸激酶（Spleen tyrosine kinase，Syk），通過一條Syk 和髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88） 依賴的途徑，活化許多重要的轉(zhuǎn)錄因子，其中包括對(duì)各種細(xì)胞因子的表達(dá)均起到促進(jìn)作用的NF-KB（NF-KB可以促進(jìn)許多細(xì)胞因子的表達(dá)，包括TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10、pro-IL-1β等）。Najwane Said-Sadier等還發(fā)現(xiàn)：利用Syk 激酶抑制劑抑制Syk激酶的作用之后，再用菌絲碎片去刺激處理過的THP-1細(xì)胞系，然后通過酶聯(lián)免疫法分別檢測(cè)pro-IL-1β和casepase-1的生成量，發(fā)現(xiàn)，pro-IL-1β的表達(dá)受到了影響，NLRP3炎癥小體的激活也被抑制，而只抑制Dectin-1/Syk激酶途徑下游物質(zhì)MyD88， pro-IL-1β的表達(dá)受到影響，但是NLRP3炎癥小體的激活基本無影響。這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，使他們有理由相信，無論是在煙曲霉菌絲激活NF-KB促進(jìn)pro-IL-1β的表達(dá)過程中，還是在NLRP3炎癥小體的激活過程中，Syk激酶都起著十分重要的作用[35]。Paivi等[36]直接用β-glucan而非菌絲去刺激巨噬細(xì)胞系，得到了相似的結(jié)果，并在此基礎(chǔ)上做了更深一步的研究。他們用β-glucan刺激巨噬細(xì)胞系的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞只有將這種成分內(nèi)吞才能激活炎癥小體。由此他們推測(cè)，β-glucan很有可能是通過破壞溶酶體釋放cathepsin B來激活炎癥小體的。所以，他們用cathepsin B抑制劑CA-074-Me抑制了cathepsin B的作用， 發(fā)現(xiàn)炎癥小體的激活被抑制；此外，他們還分別采用丁基羥基茴香醚 （Butyl hydroxy anisd，BHA）和提高膜外K離子濃度的辦法來抑制ROS的產(chǎn)生和K離子的外流，炎癥小體同樣不能被活化；另外他們用N-acetyl- cysteine （NAC）抑制ROS的作用，用增加胞外K離子濃度的方法抑制K離子的外流，之后再用菌絲刺激，炎癥小體也不能夠再被激活[39]。說明ROS和K離子的外流也起著重要的作用。

煙曲霉激活炎癥小體具體的分子機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究，但目前可以肯定的是，煙曲霉的菌絲由于β-glucan的存在，可以通過激活Dectin-1/Syk激酶信號(hào)通路，促進(jìn)IL-1β前體的大量表達(dá)。而且，值得關(guān)注的是，Syk激酶被活化以后可以為NLRP3炎癥小體的激活提供另外一個(gè)信號(hào)，在這個(gè)過程中，需要cathepsin B的參與，ROS的產(chǎn)生和K離子的外流也發(fā)揮著重要的作用。

3.3 犬小孢子菌（Microsporum canis）： 兒童頭癬病是由皮膚癬菌感染頭皮和毛發(fā)所致的淺部真菌病。近半個(gè)世紀(jì)以來，兒童頭癬在新疆地區(qū)傳播，發(fā)病率居全國首位。根據(jù)致病菌種、臨床特點(diǎn)及病情嚴(yán)重程度的不同可遺留萎縮性瘢痕和永久性脫發(fā)。犬小孢子菌所導(dǎo)致的頭癬臨床上炎癥反應(yīng)較劇烈，對(duì)患兒的身心健康帶來嚴(yán)重影響。

我們的研究團(tuán)隊(duì)用犬小孢子菌的整個(gè)菌絲和孢子碎片刺激THP-1細(xì)胞系和小鼠骨髓細(xì)胞[37]，刺激過的細(xì)胞培養(yǎng)上清中檢測(cè)到大量的IL-1β，數(shù)據(jù)還顯示犬小孢子菌誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生是依賴Caspase-1和NLRP3炎性小體的激活，且在犬小孢子菌刺激細(xì)胞分泌IL-1β的過程中NLRP3炎性小體起了重要功能。同時(shí)，我們的數(shù)據(jù)表明，犬小孢子菌感染可能通過激活的NLRP3炎性小體進(jìn)行調(diào)節(jié)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)說明，炎癥小體的激活過程中ROS和K離子的外流也起重要作用。上述結(jié)論和先前Najwane Said-Sadier等做的煙曲霉結(jié)論一致，進(jìn)一步說明真菌可通過炎癥小體發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。

4 展望

真菌感染后，獲得性免疫對(duì)真菌起到徹底清除作用，但天然免疫在抵御真菌感染中也起重要作用，且其中各類信號(hào)通路激活后分泌各種炎性因子對(duì)后續(xù)的獲得性免疫起最重要作用，Toll樣受體信號(hào)通路和NOD樣受體信號(hào)通路就是很好的代表。雖已初步證明NLRP3炎癥復(fù)合體參與IL-1β等炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，但如果能夠更加清楚真菌感染后都有哪些天然免疫受體涉及其中，它們發(fā)揮作用的機(jī)制以及怎么聯(lián)系的，這對(duì)更好地解釋真菌疾病的發(fā)病機(jī)理和機(jī)體免疫系統(tǒng)的反應(yīng)機(jī)理，無疑將是巨大的幫助。近年來，炎癥小體的研究一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，相信真菌性疾病與這些信號(hào)通路的關(guān)聯(lián)也會(huì)越來越受到大家的關(guān)注。隨著人類免疫學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，天然免疫受體信號(hào)通路一定會(huì)被人們更好地認(rèn)識(shí)，而作為固有頑疾之一的真菌性疾病的臨床治療勢(shì)必受到這方面知識(shí)的指導(dǎo)。針對(duì)性的治療后，可以減少有皮膚及毛發(fā)受損患者的比率，使患者不會(huì)因外在形象原因而影響其社交及自信心。

真菌致病的方式比較特殊。有的與其得某一成分相關(guān)，比如：β-glucans可以被體內(nèi)多種天然免疫受體識(shí)別；有的真菌菌絲和孢子居然能通過不同的途徑促發(fā)不同的固有免疫信號(hào)通路。真菌形態(tài)與成分的多樣性造成的不同的固有免疫促發(fā)方式多樣性的例子還有很多。我們完全可以利用真菌的多樣性和獨(dú)特性，開發(fā)免疫疫苗和免疫佐劑。研究真菌性疾病與天然免疫受體的關(guān)系，不但能夠?qū)φ婢约膊〉闹委熖峁┬碌姆椒ǎ?，還可以考慮怎樣利用這些致病真菌為人類醫(yī)學(xué)所用，也可能為美容界帶來相關(guān)福音。

目前，天然免疫受體與真菌感染的研究還沒有達(dá)到細(xì)菌、病毒與天然免疫受體研究的深度，還處于模糊的起步階段，但相信隨著科學(xué)的進(jìn)步，這方面的研究必然取得長遠(yuǎn)的進(jìn)步。

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[收稿日期]2014-05-10 [修回日期]2014-06-06

編輯/李陽利